Эриодиктиол улучшает когнитивные функции у мышей APP/PS1 за счёт подавления ферроптоза посредством активации Nrf2, опосредованной рецептором витамина D

Введение: Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространённое нейродегенеративное заболевание в настоящее время; эффективного клинического лечения по-прежнему не существует. Эриодиктиол — природное флавоноидное соединение, содержащееся преимущественно в цитрусовых и некоторых лекарственных растениях китайской традиционной медицины. Сообщалось о его противовоспалительных, антиоксидантных, противоопухолевых и нейропротекторных свойствах. Однако антиальцгеймеровское действие эриодиктиола и его молекулярные механизмы изучены недостаточно.

Методы: Мышам APP/PS1 вводили эриодиктиол, после чего оценивали их когнитивные функции с помощью поведенческих тестов. Агригацию β-амилоида (Aβ) и гиперфосфорилирование тау-белка в головном мозге мышей исследовали с помощью гистологического анализа и вестерн-блоттинга. Клетки HT-22, обработанные олигомерами пептида β-амилоида 1–42 (Aβ), подвергали воздействию эриодиктиола; затем определяли жизнеспособность клеток и содержание фосфорилированного тау-белка методом вестерн-блоттинга. Кроме того, признаки ферроптоза, включая накопление железа, перекисное окисление липидов и экспрессию глутатионпероксидазы 4 (GPX4), оценивали in vivo и in vitro с помощью окрашивания на железо, вестерн-блоттинга и количественной ПЦР. Дополнительно методом вестерн-блоттинга и количественной ПЦР исследовали экспрессию рецептора витамина D (VDR) и компонентов сигнального пути ядерного фактора эритроидного происхождения 2, связанного с фактором 2 (Nrf2)/гемоксигеназы-1 (HO-1). Для изучения возможных механизмов использовали клетки HT-22 с нокаутом VDR; взаимосвязь между VDR и Nrf2 дополнительно оценивали методом коиммунопреципитации и с помощью биоинформатического анализа.

Результаты: Эриодиктиол существенно уменьшал когнитивные нарушения у мышей APP/PS1, а также подавлял агрегацию Aβ и фосфорилирование тау-белка в их головном мозге. Кроме того, эриодиктиол подавлял гиперфосфорилирование тау-белка и нейротоксичность в клетках HT-22, индуцированные олигомерами Aβ. Эриодиктиол оказывал антиферроптотическое действие in vivo и in vitro; этот эффект, вероятно, связан с активацией сигнального пути Nrf2/HO-1. Дальнейшие эксперименты показали, что активация сигнального пути Nrf2/HO-1 под действием эриодиктиола опосредуется VDR.

Выводы: Эриодиктиол уменьшал нарушения памяти и патологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера, активируя сигнальный путь Nrf2/HO-1 посредством механизма, опосредованного VDR. Полученные данные открывают новую потенциальную возможность лечения болезни Альцгеймера.