Терапия диффузных срединных глиом с мутацией H3K27M с помощью GD2-CAR-Т-клеток

Диффузная внутренняя глиома моста (DIPG) и другие диффузные срединные глиомы (DMG) с мутацией H3K27M — неизлечимые детские опухоли центральной нервной системы, неизбежно приводящие к смерти. Ранее мы показали, что дисialoganglioside GD2 высоко экспрессируется на клетках глиом с мутацией H3K27M, а также продемонстрировали многообещающую доклиническую эффективность химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток, направленных против GD2, что послужило основанием для проведения первого клинического исследования фазы 1 у человека (NCT04196413). Поскольку вызванное CAR-Т-клетками воспаление ствола мозга может приводить к окклюзионной гидроцефалии, повышению внутричерепного давления и опасному смещению тканей, в протокол были включены меры нейрореанимационной безопасности. Здесь представлены клинические результаты лечения первых четырёх пациентов с DIPG или DMG спинного мозга с мутацией H3K27M, которым вводили GD2-CAR-Т-клетки внутривенно в дозе уровня 1 (1 × 10⁶ GD2-CAR-Т-клеток/кг). Пациенты с клиническим улучшением могли получать последующие инфузии GD2-CAR-Т-клеток внутрижелудочково. Токсичность в основном зависела от локализации опухоли и была обратимой при интенсивной поддерживающей терапии. Токсичности по мишени в здоровых тканях не наблюдалось. У трёх из четырёх пациентов отмечено клиническое и радиологическое улучшение. В плазме крови и спинномозговой жидкости повышались уровни провоспалительных цитокинов. Транскриптомный анализ 65 598 отдельных клеток из препаратов CAR-Т-клеток и спинномозговой жидкости выявил неоднородность ответа между участниками и в зависимости от пути введения. Эти первые результаты свидетельствуют о перспективности данного терапевтического подхода у пациентов с DIPG или DMG спинного мозга с мутацией H3K27M. 1263