Открытие фарнезоидного X-рецептора и его роль в обмене желчных кислот

В 1995 году ядерный орфанный рецептор гормонов — фарнезоидный X-рецептор (FXR, NR1H4) — был идентифицирован как рецептор фарнезола, преимущественно экспрессируемый в печени, почках и надпочечниках крыс. В 1999 году желчные кислоты были идентифицированы как эндогенные лиганды FXR. Впоследствии были выявлены гены-мишени FXR, участвующие в регуляции синтеза, секреции и кишечной реабсорбции желчных кислот. Сигнализация FXR была предложена в качестве механизма обратной регуляции активности холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1) — фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот. Первичные желчные кислоты, синтезируемые в печени, превращаются кишечной микробиотой во вторичные. Кишечно-печёночная ось играет ключевую роль в регуляции синтеза и состава желчных кислот, а также объёма их циркулирующего пула, который, в свою очередь, регулирует обмен глюкозы, липидов и энергии. Нарушение обмена желчных кислот и сигнализации FXR в рамках кишечно-печёночной оси способствует развитию метаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет и неалкогольную жировую болезнь печени. В этом обзоре рассматривается открытие FXR как сенсора желчных кислот, регулирующего их обмен, а также его роль в поддержании гомеостаза липидов, глюкозы и энергии. Кроме того, представлен обзор современных представлений о функциях FXR в кишечно-печёночной оси и лекарственной терапии, направленной на желчные кислоты и FXR, для лечения метаболических заболеваний печени.