Клональный гемопоэз, обусловленный TET2, и ответ на канакинумаб: поисковый анализ рандомизированного клинического исследования CANTOS

Значимость: Клональный гемопоэз неопределённого потенциала (CHIP) связан с повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, а эксперименты на мышах показывают, что CHIP, обусловленный утратой функции Tet2 в миелоидных клетках, ускоряет развитие атеросклероза за счёт усиления сигнального пути интерлейкина 1β (IL-1β).

Цель: Оценить, приводит ли нейтрализация IL-1β к более выраженному снижению риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с CHIP в рамках исследования противовоспалительной терапии и профилактики тромботических осложнений канакинумабом (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study, CANTOS).

Дизайн, место проведения и участники: Рандомизированное клиническое исследование проводилось с апреля 2011 года по июнь 2017 года более чем в 1000 медицинских центров 39 стран. У подгруппы участников исследования выполняли таргетное глубокое секвенирование генов, ранее ассоциированных с CHIP, с использованием геномной ДНК, выделенной из образцов периферической крови, взятых исходно. Все участники ранее перенесли инфаркт миокарда и имели повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка — более 0,20 мг/дл. Анализ проводили с июня 2017 года по декабрь 2021 года.

Вмешательства: Канакинумаб — антитело к IL-1β — в дозах 50, 150 и 300 мг 1 раз в 3 месяца.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

Результаты: В этой подгруппе у 338 пациентов (8,6%) выявлены признаки клонального кроветворения. Как и ожидалось, распространённость CHIP увеличивалась с возрастом: средний (СО) возраст пациентов с CHIP составлял 66,3 (9,2) года, а пациентов без CHIP — 61,5 (9,6) года. В отличие от других популяций, не отобранных по признаку повышенного уровня С-реактивного белка, в популяции CANTOS варианты TET2 встречались чаще, чем варианты DNMT3A: 119 вариантов у 103 пациентов против 86 вариантов у 85 пациентов. У пациентов с CHIP, получавших плацебо, по модели пропорциональных рисков Кокса наблюдалась статистически незначимая тенденция к более высокой частоте крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами без CHIP (отношение рисков 1,32; 95% ДИ 0,86–2,04; p = 0,21). В поисковом анализе пациентов, получавших плацебо и имевших соматический вариант TET2 или DNMT3A (n = 58), риск крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был неопределённым (отношение рисков 1,65; 95% ДИ 0,97–2,80; p = 0,06). У пациентов с CHIP, обусловленным соматическими вариантами TET2, на фоне терапии канакинумабом также отмечалось снижение риска крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (отношение рисков 0,38; 95% ДИ 0,15–0,96), однако различие по сравнению с остальными пациентами оставалось статистически неопределённым (p для взаимодействия = 0,14).

Выводы и значимость: Полученные результаты согласуются с данными о повышенном риске сердечно-сосудистых событий у пациентов с CHIP и позволяют предположить, что носители вариантов TET2 могут лучше отвечать на терапию канакинумабом, чем пациенты без CHIP. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov, NCT01327846.