Интерлейкин-33 (ИЛ-33): критический обзор его биологии и механизмов высвобождения как мощного внеклеточного цитокина

Интерлейкин-33 (ИЛ-33), член семейства ИЛ-1, представляет собой цитокин-алармин, играющий ключевую роль в поддержании тканевого гомеостаза и репарации, иммунном ответе 2-го типа, аллергическом и неаллергическом воспалении, вирусной инфекции и канцерогенезе. ИЛ-33 в больших количествах содержится в ядрах клеток тканей, включая эндотелиальные клетки сосудов, эпителиальные клетки барьерных тканей и фибробластические стромальные клетки различных тканей. ИЛ-33 высвобождается при повреждении клеток или травме тканей и активирует сигнальные пути, зависящие от MyD88, в клетках, экспрессирующих рецептор ST2 (IL-1RL1). Анализ образцов пациентов и исследования на мышиных моделях подтверждают важную роль сигнальной оси ИЛ-33/ST2 в аллергическом воспалении в разных тканях (легкие, носоглотка, кожа) и при различных заболеваниях (бронхиальная астма, хронический риносинусит, аллергический ринит, атопический дерматит). IL33 и IL1RL1/ST2 относятся к числу наиболее воспроизводимых локусов предрасположенности к бронхиальной астме. Однако путь ИЛ-33/ST2 важен и при неаллергическом воспалении. Действительно, мишенями ИЛ-33 являются иммунные клетки, участвующие как в иммунном ответе 2-го, так и 1-го типа, а также в регуляторных реакциях, включая врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), тучные клетки, регуляторные T-клетки (Treg), Th2-клетки, базофилы, эозинофилы, макрофаги, дендритные клетки (DC), нейтрофилы, Th1-клетки, CD8 T-клетки, NK- и iNKT-клетки. В основной части обзора мы обсуждаем базовую биологию белка ИЛ-33 (молекулярные характеристики, ядерную локализацию, клеточные источники in vivo), а также механизмы его высвобождения и биологически активные формы в различных контекстах. Важно, что мы обращаем внимание научного сообщества на проблемы специфичности реагентов к ИЛ-33, объясняем, почему исследования без контроля специфичности с использованием клеток, лишенных ИЛ-33, вводят в заблуждение и приводят к ненужным спорам, и даем рекомендации по получению надежных результатов. В заключительной части мы рассматриваем генетическую и средовую регуляцию ИЛ-33 при аллергическом воспалении дыхательных путей и бронхиальной астме, а также подчеркиваем недавние исследования, демонстрирующие клиническую эффективность анти-ИЛ-33-антител при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).