Терапевтические средства на основе РНК-интерференции и новые технологии биоинженерии РНК

РНК-интерференция (RNAi) предоставляет исследователям универсальный способ модуляции экспрессии целевых генов. Основные виды молекул RNAi — кодируемые геномом микроРНК (miRNA) и экзогенные малые интерферирующие РНК (siRNA) — объединяются в РНК-индуцированные комплексы сайленсинга, обеспечивая посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов. РНК-интерференция доказала свою гибкость и эффективность как терапевтическая стратегия, а достижения в области химии и фармацевтики способствуют внедрению препаратов на основе RNAi в клиническую практику. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) уже одобрило четыре препарата siRNA; несколько других средств на основе RNAi продолжают продвигаться к клиническим исследованиям, выполняя функции, близкие к функциям эндогенных аналогов. Хотя химические модификации предназначены для повышения стабильности и эффективности, они могут увеличивать риск внецелевых эффектов, изменяя структуру, фолдинг и биологическую активность РНК по сравнению с природными аналогами. Разрабатываемые сегодня новые технологии направлены на использование интактных клеток для получения биологических средств RNAi, которые точнее воспроизводят структуру, стабильность, активность и профиль безопасности природных молекул РНК. В настоящем обзоре рассматриваются механизмы действия эндогенных микроРНК и экзогенных siRNA, физиологические и фармакокинетические барьеры для доставки терапевтической РНК, а также используемые химические модификации и платформы доставки. Представлен обзор фармакологии четырех одобренных FDA препаратов siRNA — патисирана, гивосирана, люмасирана и инклисiranа, — а также пяти препаратов siRNA и нескольких средств на основе микроРНК, находящихся в клинических исследованиях. Кроме того, обсуждаются прямая экспрессия и получение in vivo новых биологических средств RNAi с использованием стабильных систем на основе носителей для научных исследований и разработки лекарственных препаратов.

Значимость: В обзоре обобщены основные положения и молекулярные механизмы РНК-интерференции, а также современное состояние разработки препаратов RNAi и связанные с ней проблемы. Основное внимание уделено фармакологии одобренных FDA препаратов RNAi и средств на основе siRNA и микроРНК, перешедших к клиническим исследованиям. Особое внимание уделено новым подходам к получению биологических молекул RNAi для научных исследований и разработки лекарственных препаратов.