Воздействие на циклинзависимую киназу 1 (CDK1) при раке: молекулярный докинг и динамическое моделирование потенциальных ингибиторов CDK1

Нарушение регуляции клеточного цикла — характерный признак злокачественных новообразований, приводящий к неконтролируемой пролиферации клеток и последующему формированию опухоли. Циклинзависимая киназа 1 (CDK1) относится к семейству белков, регулирующих клеточный цикл и участвующих в его поддержании. Поскольку гиперэкспрессия CDK1 ассоциирована с раком, ингибиторы CDK1 могут восстановить нарушенное равновесие регуляции клеточного цикла и стать эффективными лекарственными средствами. Целью исследования было выявить и классифицировать ингибиторы с высокой аффинностью к CDK1, а также оценить характер экспрессии и прогностическую значимость CDK1 при широком спектре злокачественных новообразований. Изучали терапевтические молекулы, структурно сходные с динациклибом, на предмет их способности селективно ингибировать CDK1. Для оценки терапевтического потенциала отобранных аналогов динациклиба использовали анализ лекарственноподобия, молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики. Выявлено значительное повышение экспрессии CDK1 при нескольких видах злокачественных новообразований, ассоциированное с более низкой общей выживаемостью и выживаемостью без рецидива. Молекулярный докинг и анализ молекулярной динамики позволили идентифицировать два новых аналога динациклиба, являющихся мощными ингибиторами CDK1 и превосходящих динациклиб по аффинности связывания и стабильности комплекса. Полученные результаты свидетельствуют о связи повышенной экспрессии CDK1 со снижением общей выживаемости и выживаемости без рецидива. Кроме того, аналоги динациклиба могут стать перспективной заменой динациклибу, поскольку характеризуются более высокой аффинностью связывания, что согласуется с результатами моделирования молекулярной динамики, и приемлемыми фармакокинетическими и токсикологическими свойствами (ADMET). Открытие новых соединений может создать основу для их дальнейшего применения в профилактике рака в рамках фундаментальных, доклинических и клинических исследований.