Патобиология антистарительного белка Клото и терапевтические подходы

Белок α-Клото (далее — Клото) обладает антистарительными свойствами, впервые выявленными у мышей, гомозиготных по гипоморфному варианту гена Klotho (Klotho kl/kl). У этих мышей сокращена продолжительность жизни, отмечаются задержка роста, заболевания почек, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, кальцификация сосудов, гипертрофия сердца, артериальная гипертензия, поражение лёгких, когнитивные нарушения, атрофия и фиброз многих органов. Сверхэкспрессия Клото оказывает противоположное действие и увеличивает продолжительность жизни. У человека уровень Клото снижается с возрастом, при хронической болезни почек, сахарном диабете, болезни Альцгеймера и других заболеваниях. Низкий уровень Клото коррелирует с повышением общей смертности. Клото функционирует либо как обязательный корецептор для фактора роста фибробластов 23 (FGF23), либо как растворимый плейотропный эндокринный гормон (s-Klotho). Белок преимущественно вырабатывается в почках, но также синтезируется в головном мозге, поджелудочной железе и других тканях. На мембранах клеток почечных канальцев он взаимодействует с рецепторами факторов роста и связывает FGF23. Вырабатываемый в костной ткани FGF23 регулирует выведение фосфата почками (фосфатурический эффект) и обмен витамина D. Дефицит Клото или FGF23 приводит к гиперфосфатемии и гипервитаминозу D. С возрастом функция почек часто ухудшается, что сопровождается снижением уровня Клото. По-видимому, это способствует развитию возрастной патологии. Примечательно, что Клото подавляет четыре сигнальных пути, по-разному связанные со старением: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), Wnt и NF-κB. Эти пути могут вызывать клеточное старение, апоптоз, воспаление, иммунную дисфункцию, фиброз и неоплазию. Кроме того, Клото повышает экспрессию антиоксидантных ферментов, защищающих клетки, через Nrf2 и FoxO. Соответственно, в доклинических исследованиях терапия Клото ослабляла поражение почек, сердечно-сосудистые заболевания, осложнения сахарного диабета и нейродегенеративные заболевания, а также рак. Инъекции белка s-Klotho были эффективны, однако этот подход требует дальнейшего изучения. Некоторые лекарственные препараты повышают концентрацию Клото в крови, а отдельные из них проникают через гематоэнцефалический барьер и потенциально могут действовать в головном мозге. В клинических исследованиях повышение уровня Клото отмечалось при применении ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (лозартана, валсартана), статина (флувастатина), ингибиторов mTOR (рапамицина, эверолимуса), витамина D и пентоксифиллина. В доклинических исследованиях противодиабетические препараты (метформин, препараты на основе GLP-1, агонисты GABA и PPAR-γ) также повышали уровень Клото. Некоторые традиционные лекарственные средства и нутрицевтики, включая астаксантин, куркумин, женьшень, лигустилид и ресвератрол, повышали уровень Клото у грызунов. Примечательно, что физические упражнения и спортивная активность также повышали уровень Клото. В настоящем обзоре рассмотрены молекулярные, физиологические и терапевтические аспекты Клото.