Молекулярные механизмы и перспективные направления применения VEGF/VEGFR в терапии рака

Ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов из уже существующих — является одним из шести известных механизмов, с помощью которых солидные опухоли привлекают сосудистую сеть, необходимую для их инициации, роста и метастатического распространения. Сосудистая сеть внутри опухоли обеспечивает транспорт питательных веществ, кислорода и иммунных клеток и регулируется про- и антиангиогенными факторами. Почти четыре десятилетия назад VEGF был идентифицирован как ключевой фактор, усиливающий проницаемость сосудов и ангиогенез; затем были описаны лиганды семейства VEGF и их рецепторы (VEGFR). С тех пор одобрено более десятка препаратов, нацеленных на путь VEGF/VEGFR, примерно для 20 типов солидных опухолей, обычно в комбинации с другими видами терапии. Изначально эти средства разрабатывались для «голодания» опухоли, однако в доклинических и клинических исследованиях они транзиторно «нормализуют» опухолевые сосуды, а в клинике повышение опухолевой перфузии или оксигенации на фоне их применения связано с лучшими исходами. Тем не менее выигрыш в выживаемости при большинстве типов опухолей остается умеренным, и в рутинной практике пока нет биомаркеров, позволяющих определить, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от лечения. Вместе с тем способность этих препаратов перепрограммировать иммуносупрессивное опухолевое микроокружение в иммуностимулирующее вновь повысила интерес к ним и в последние 3 года привела к одобрению FDA семи различных комбинаций ингибиторов пути VEGF/VEGFR с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа для многих солидных опухолей. В этом обзоре обсуждаются современные представления о механизмах ответа и резистентности к блокаде VEGF/VEGFR, а также потенциальные стратегии разработки более эффективных терапевтических подходов.