Тест Xpert MTB/RIF Ultra для диагностики туберкулеза и выявления устойчивости к рифампицину у детей

Введение: По оценкам, ежегодно туберкулезом заболевают около миллиона детей и подростков младшего возраста, и примерно 226 000 из них умирают. Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) — рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) молекулярный экспресс-тест, который одновременно выявляет микобактерии туберкулезного комплекса и устойчивость к рифампицину. Ранее мы опубликовали Кокрейновский систематический обзор «Тесты Xpert MTB/RIF и Xpert MTB/RIF Ultra для диагностики туберкулеза и выявления устойчивости к рифампицину у детей». В настоящем обновлении обзора представлены актуальные данные о диагностической точности Xpert Ultra у детей с предполагаемым туберкулезом. Результаты части обзора учтены при подготовке обновленных рекомендаций ВОЗ 2022 года по ведению детей и подростков с туберкулезом.

Цель: Оценить диагностическую точность Xpert Ultra для выявления туберкулеза легких, туберкулезного менингита, туберкулеза лимфатических узлов и устойчивости к рифампицину у детей с предполагаемым туберкулезом. Дополнительные цели — изучить возможные причины различий в оценках точности теста и обобщить данные о частоте следовых результатов Xpert Ultra. Для оценки выявления туберкулеза потенциальными источниками различий считали возраст, сопутствующие заболевания (ВИЧ-инфекцию, тяжелую пневмонию и тяжелую недостаточность питания), а также тип биоматериала.

Методы: До 9 марта 2021 года включительно мы провели поиск в специализированном регистре Кокрейновской группы по инфекционным заболеваниям, MEDLINE, Embase, трех других базах данных и трех реестрах клинических исследований; языковых ограничений не было.

Критерии отбора: В обзор включали исследования с поперечным дизайном и когортные исследования, а также рандомизированные исследования, в которых оценивали Xpert Ultra у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных детей младше 15 лет. Включали также продолжающиеся исследования, данные которых помогали достичь целей обзора. Оценивали исследования образцов мокроты, желудочного аспирата, кала или аспирата из носоглотки (для выявления туберкулеза легких), спинномозговой жидкости (для выявления туберкулезного менингита), а также аспирата, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии, или ткани хирургического биоптата (для выявления туберкулеза лимфатических узлов). Референсным стандартом при выявлении туберкулеза служили микробиологический метод (посев) или комбинированный референсный стандарт. Для образцов кала дополнительно включали исследования, в которых Xpert Ultra выполняли на рутинно собранном образце из дыхательных путей. При выявлении устойчивости к рифампицину референсными стандартами были тестирование лекарственной чувствительности или MTBDRplus.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо извлекали данные и оценивали методологическое качество исследований с помощью QUADAS-2, отдельно определяя риск систематической ошибки для каждого целевого состояния и референсного стандарта. Для каждого целевого состояния с использованием двумерной модели рассчитывали сводные оценки чувствительности и специфичности с 95% доверительными интервалами (ДИ). Все анализы стратифицировали по типу референсного стандарта. Обобщали частоту следовых результатов Xpert Ultra; следовой результат означает выявление очень малого количества ДНК Mycobacterium tuberculosis. Определенность доказательств оценивали по системе GRADE.

Результаты: Мы выявили 14 исследований, 11 из которых были новыми по сравнению с предыдущим обзором. Для оценки выявления туберкулеза легких было доступно 335 наборов данных (25 937 участников). Исследований диагностической точности Xpert Ultra при туберкулезном менингите и туберкулезе лимфатических узлов обнаружить не удалось. В трех исследованиях оценивали выявление устойчивости к рифампицину. Десять исследований (71%) проводились в странах с высоким бременем туберкулеза согласно классификации ВОЗ. В целом риск систематической ошибки был низким.

Выявление туберкулеза легких. Мокрота, 5 исследований: сводная чувствительность Xpert Ultra относительно посева составила 75,3% (95% ДИ 64,3–83,8; 127 участников; доказательства высокой определенности), специфичность — 97,1% (95% ДИ 94,7–98,5; 1054 участника; доказательства высокой определенности). Желудочный аспират, 7 исследований: чувствительность относительно посева составила 70,4% (95% ДИ 53,9–82,9; 120 участников; доказательства умеренной определенности), специфичность — 94,1% (95% ДИ 84,8–97,8; 870 участников; доказательства умеренной определенности). Кал, 6 исследований: чувствительность относительно посева составила 56,1% (95% ДИ 39,1–71,7; 200 участников; доказательства умеренной определенности), специфичность — 98,0% (95% ДИ 93,3–99,4; 1232 участника; доказательства высокой определенности). Аспират из носоглотки, 4 исследования: чувствительность относительно посева составила 43,7% (95% ДИ 26,7–62,2; 46 участников; доказательства очень низкой определенности), специфичность — 97,5% (95% ДИ 93,6–99,0; 489 участников; доказательства высокой определенности). Для всех типов биоматериала, кроме аспирата из носоглотки, чувствительность Xpert Ultra была ниже при использовании комбинированного, а не культурального референсного стандарта; специфичность при обоих стандартах была сходной.

Интерпретация результатов. В теории, среди 1000 детей: • если у 100 детей туберкулез легких подтвержден посевом образца мокроты, у 101 результат Xpert Ultra будет положительным, причем у 26 из них (26%) туберкулеза легких не будет (ложноположительный результат); у 899 результат будет отрицательным, причем у 25 из них (3%) будет туберкулез (ложноотрицательный результат); • если у 100 детей туберкулез легких подтвержден посевом желудочного аспирата, у 123 результат Xpert Ultra будет положительным, причем у 53 из них (43%) туберкулеза легких не будет (ложноположительный результат); у 877 результат будет отрицательным, причем у 30 из них (3%) будет туберкулез (ложноотрицательный результат); • если у 100 детей туберкулез легких подтвержден посевом кала, у 74 результат Xpert Ultra будет положительным, причем у 18 из них (24%) туберкулеза легких не будет (ложноположительный результат); у 926 результат будет отрицательным, причем у 44 из них (5%) будет туберкулез (ложноотрицательный результат); • если у 100 детей туберкулез легких подтвержден посевом аспирата из носоглотки, у 66 результат Xpert Ultra будет положительным, причем у 22 из них (33%) туберкулеза легких не будет (ложноположительный результат); у 934 результат будет отрицательным, причем у 56 из них (6%) будет туберкулез (ложноотрицательный результат).

Выявление устойчивости к рифампицину. Чувствительность Xpert Ultra составила 100% (3 исследования, 3 участника; доказательства очень низкой определенности), диапазон специфичности — 97–100% (3 исследования, 128 участников; доказательства низкой определенности).

Следовые результаты. Следовые результаты Xpert Ultra, которые согласно рекомендациям ВОЗ у детей расценивают как положительные, встречались часто. Несмотря на их частоту, специфичность Xpert Ultra у детей оставалась высокой.

Выводы: Чувствительность Xpert Ultra различалась в зависимости от типа биоматериала: она была наибольшей при исследовании мокроты, затем следовали желудочный аспират и кал. Наименьшая чувствительность отмечена при исследовании аспирата из носоглотки. Специфичность Xpert Ultra была высокой как при использовании микробиологического, так и комбинированного референсного стандарта. Однако доказательная база пока ограничена, поэтому оценки могут быть неточными и различаться в зависимости от условий проведения исследований. Хотя Xpert Ultra показал высокую точность при выявлении устойчивости к рифампицину, вывод основан на очень небольшом числе исследований, включавших лишь троих детей с устойчивостью к рифампицину. Поэтому интерпретировать эти результаты следует с осторожностью. Полученные данные подтверждают целесообразность применения Xpert Ultra в качестве первичного молекулярного экспресс-теста у детей, обследуемых на туберкулез.