Сопоставление репрезентативности популяций клинических исследований с популяциями реальной клинической практики: анализ внешней валидности 43 895 исследований и 5 685 738 человек для 989 уникальных препаратов и 286 заболеваний в Англии

Введение: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) служат основой рекомендаций по назначению препаратов, однако строгие критерии отбора исключают лиц с уязвимыми характеристиками, под которыми мы понимаем сопутствующие заболевания, одновременный приём лекарственных препаратов и уязвимость, связанную с возрастом. Низкая внешняя валидность может приводить к недостатку информации, необходимой для принятия лечебных решений. Первой целью было количественно оценить степень исключения лиц с уязвимыми характеристиками из РКИ всех рецептурных препаратов. Второй целью было оценить распространённость уязвимых характеристик среди лиц из популяционных электронных медицинских записей, которым активно назначают такие препараты. В совокупности эти две цели позволили оценить репрезентативность популяций РКИ и реальной клинической практики, а также выявить уязвимые группы, для которых потенциально недостаточно информации, необходимой для принятия лечебных решений. Если уязвимая группа в значительной степени исключена из РКИ, но при этом в ней широко применяют тот же препарат, вероятен дефицит информации для принятия лечебных решений. Третьей целью было изучить возможность использования данных реальной клинической практики для количественной оценки отсутствующих данных о риске или пользе лечения в рамках наблюдательного исследования.

Методы: Мы извлекли данные о РКИ из реестра ClinicalTrials.gov с момента его создания до 28 апреля 2021 года, а также записи первичной медицинской помощи из базы данных Clinical Practice Research Datalink Gold за период с 1 января 1998 года по 31 декабря 2020 года. Для классификации рецептурных препаратов по категориям использовали Британский национальный формуляр. Провели описательный анализ и количественно оценили долю исключённых из РКИ и распространённость уязвимых характеристик, чтобы выявить группы, для которых отсутствует информация, необходимая для принятия лечебных решений. Долю исключённых и распространённость оценивали отдельно для разных возрастных групп, отдельных медицинских специальностей, а также в зависимости от количества сопутствующих заболеваний по медицинским специальностям и назначенных препаратов. Мультиморбидность определяли как наличие заболеваний, относящихся к двум и более медицинским специальностям, а полипрагмазию — как назначение пяти и более препаратов. Возрастные тенденции мультиморбидности и полипрагмазии оценивали отдельно. Мы провели наблюдательное когортное исследование, чтобы подтвердить возможность использования данных реальной клинической практики для количественной оценки риска или пользы лечения у пациентов с деменцией, принимающих препараты для лечения деменции, при наличии или отсутствии противопоказанного заболевания определённой медицинской специальности. Для этого выявили медицинские специальности, заболевания которых часто служили основанием для исключения из РКИ препаратов для лечения деменции, но при этом широко встречались в популяции реальной клинической практики; такие группы имели наибольший риск недостатка информации для принятия лечебных решений. С помощью регрессии Кокса оценили различия в риске смерти между группами.

Результаты: В анализ включили 43 895 РКИ из ClinicalTrials.gov и 5 685 738 миллионов человек по данным записей первичной медицинской помощи. Рассматривали 989 уникальных препаратов и 286 заболеваний в 13 когортах по категориям препаратов. В описательном анализе медианная доля исключения из РКИ по 13 категориям препаратов составила 81,5% (межквартильный интервал [МКИ] 76,7–85,5) для подростков (моложе 18 лет), 26,3% (МКИ 21,0–29,5) для лиц старше 60 лет, 40,5% (МКИ 33,7–43,0) для лиц старше 70 лет и 52,9% (МКИ 47,1–56,0) для лиц старше 80 лет. Для мультиморбидности медианная доля исключения составила 91,1% (МКИ 88,9–91,8), а медианная распространённость — 41,0% (МКИ 34,9–46,0). Одновременный приём препаратов характеризовался медианной долей исключения 52,5% (МКИ 50,0–53,7) и медианной распространённостью 94,3% (МКИ 84,3–97,2), а медианная распространённость полипрагмазии составила 47,7% (МКИ 38,0–56,1). С возрастом мультиморбидность увеличивалась, тогда как полипрагмазия оставалась стабильно распространённой во всех возрастных группах. Наибольший риск недостатка информации для принятия лечебных решений выявили у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы или оториноларингологическими заболеваниями. В наблюдательном исследовании наиболее высокий риск недостатка такой информации отмечен у пациентов с сердечно-сосудистыми или психиатрическими сопутствующими заболеваниями. У пациентов с деменцией, которым были назначены препараты для лечения деменции и у которых имелось противопоказанное сердечно-сосудистое заболевание, риск смерти был выше, чем у пациентов с деменцией без противопоказанного сердечно-сосудистого заболевания (отношение рисков [ОР] 1,20; 95% ДИ 1,13–1,28; p<0,0001). У пациентов с деменцией и сопутствующим делирием (ОР 1,25; 95% ДИ 1,06–1,48; p<0,0088), интеллектуальной недостаточностью (ОР 2,72; 95% ДИ 1,53–4,81; p=0,0006), а также шизофренией и шизотипическими бредовыми расстройствами (ОР 1,36; 95% ДИ 1,02–1,82; p=0,036) риск смерти был выше, чем у пациентов с деменцией без этих состояний.

Выводы: Чрезмерно строгие критерии исключения из РКИ не учитывают должным образом разнообразие уязвимых характеристик, наблюдаемых в популяциях реальной клинической практики. Для таких пациентов имеется недостаток информации, необходимой для принятия лечебных решений, что может влиять на исходы лечения. Мы обсуждаем сложности включения таких пациентов в исследования и подчёркиваем возможности данных реальной клинической практики как интегративного инструмента, дополняющего РКИ и повышающего полноту оценки доказательной медицины при определении эффективности лечебных решений.

Финансирование: Wellcome Trust, Национальный институт медицинских исследований (NIHR), Биомедицинский исследовательский центр при Университетских больницах Лондонского университетского колледжа NIHR, Биомедицинский исследовательский центр при детской больнице Грейт-Ормонд-стрит NIHR, Академия медицинских наук и стипендия Лондонского университетского колледжа для зарубежных исследователей.