Сосудистая пурпура, индуцированная торасемидом, при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом

Торасемид — петлевой диуретик, молекула которого химически сходна с сульфаниламидами, описанными как препараты, провоцирующие эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА). Представленный случай, вероятно, является первым описанием сосудистой пурпуры, индуцированной торасемидом, на фоне ЭГПА. При любой диагностике васкулита необходимо выявлять лекарственные препараты, которые могут утяжелять течение заболевания. 74-летняя пациентка была госпитализирована в дерматологическое отделение с пурпуроподобными кожными высыпаниями на верхних и нижних конечностях, включая ягодицы. Очаги появились вокруг лодыжек за 7 дней до госпитализации, после чего начали распространяться проксимально. Пациентка жаловалась на парестезии и боль в нижних конечностях. Среди сопутствующих заболеваний были бронхиальная астма, хронический синусит, ишемическая болезнь сердца, лёгкий аортальный стеноз, артериальная гипертензия и дегенеративное заболевание грудного отдела позвоночника. Ранее женщине дважды выполняли полипэктомию из полости носа. Постоянно она принимала розувастатин внутрь 5 мг в сутки, спиронолактон 50 мг в сутки, метопролол 150 мг в сутки, ингаляционный формотерол 12 мкг в сутки и бромид ипратропия 20 мкг в сутки. За 10 дней до госпитализации в связи с высоким артериальным давлением врач общей практики назначил торасемид в дозе 50 мг в сутки. При допплеровском ультразвуковом исследовании при поступлении тромбоз глубоких вен был исключён. В лабораторных анализах выявлены лейкоцитоз (17,1 тыс./мм3) с эозинофилией (38,6%), повышение уровня С-реактивного белка в плазме (119 мг/л) и D-димеров (2657 нг/мм3). При непрямой иммунофлуоресценции были обнаружены антинуклеарные антитела низкого титра (1:80), а также повышенный титр антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) в сыворотке пациентки (1:160). При иммуноблоттинге установлено, что они направлены против миелопероксидазы (pANCA). На рентгенограмме органов грудной клетки отмечено усиление сосудистого лёгочного рисунка, а при высокоразрешающей компьютерной томографии выявлены перибронхиальные участки матового стекла. Микроскопическое исследование биоптата кожи, взятого с нижних конечностей, показало периваскулярные инфильтраты, состоящие из эозинофилов и нейтрофилов, фрагментов ядер нейтрофилов и фибриноидного некроза мелких сосудов. При электромиографии нижних конечностей, выполненной из-за слабости, отмечалось отсутствие ответа по обоим икроножным нервам, а также замедление скорости проведения по правому большеберцовому нерву и по обоим общим малоберцовым нервам. Как клиническая картина кожных изменений, так и результаты гистопатологического исследования позволили предположить ЭГПА, диагноз которого впоследствии подтвердил консультант-ревматолог. Пациентке назначили преднизон в дозе 0,5 мг/кг массы тела в сутки и микофенолата мофетил в суточной дозе 2 г. Антигипертензивную терапию изменили, а торасемид заменили спиронолактоном 25 мг в сутки. Лечение привело к постепенной регрессии кожных изменений в течение нескольких недель. Первое сообщение об ЭГПА относится к 1951 году. Его авторами были Якоб Черг и Лотте Штраус. Они описали серию из 13 пациентов с тяжёлой астмой, лихорадкой, эозинофилией периферической крови и гранулематозным васкулитом при микроскопическом исследовании кожи. Затем были предложены три гистопатологических критерия, и синдром Черга — Штраус был признан при одновременном выявлении у пациента эозинофильных инфильтратов в тканях, некротизирующего воспаления мелких и средних сосудов и экстраваскулярных гранулём (1). Лишь у 17,4% пациентов выявлялись все три гистопатологических критерия, и диагноз заболевания нередко откладывался, несмотря на явную клиническую картину (2). В 1984 году Lanham и соавт. предложили новые диагностические критерии, включавшие бронхиальную астму, эозинофилию в мазке периферической крови >1,5 тыс./мм3 и признаки васкулита с поражением по меньшей мере двух органов, кроме лёгких (3). Критерии Лэнхэма также могли задерживать распознавание синдрома до поражения внутренних органов, поэтому Американская коллегия ревматологии в 1990 году разработала классификационные критерии. Они включали бронхиальную астму, мигрирующие инфильтраты в лёгких по данным рентгенографии, изменения околоносовых пазух (полипы, аллергический ринит, хроническое воспаление), моно- или полинейропатию, эозинофилию периферической крови (эозинофилы должны составлять более 10% лейкоцитов) и экстраваскулярные эозинофильные инфильтраты при гистопатологическом исследовании. Пациентов, у которых были выполнены 4 из 6 критериев, относили к синдрому Черга — Штраус (4). Термин ЭГПА был рекомендован для обозначения пациентов с синдромом Черга — Штраус в 2012 году (5). ЭГПА — заболевание с низкой заболеваемостью (0,11–2,66 случая на миллион) и высокой морбидностью. Оно обычно возникает в пятом десятилетии жизни (6,7), хотя к концу 2020 года в базах PubMed и Ovid Medline можно было найти 65 сообщений о случаях ЭГПА у лиц младше 18 лет (8). Этиопатогенез заболевания до конца неясен. Примерно у 40–60% пациентов выявляются pANCA (9), однако роль этих антител в патогенезе ЭГПА остаётся неясной. Предполагается, что они опосредуют связывание Fc-рецептора с MPO, экспонированной на поверхности нейтрофилов. В дальнейшем это может активировать нейтрофилы и способствовать повреждению эндотелия сосудов (9,10). Гломерулонефрит, нейропатия и васкулит чаще встречаются у пациентов с ЭГПА, у которых выявляются pANCA, по сравнению с серонегативными пациентами. Существует по меньшей мере несколько препаратов, которые потенциально могут провоцировать ЭГПА. Наиболее выраженная связь с возникновением ЭГПА была показана для антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст), хотя их часто используют для лечения астмы, которая, парадоксально, является одним из осложнений синдрома (13). Хотя до настоящего времени не доказана связь между возникновением ЭГПА и приёмом препаратов из групп, которые использовала представленная пациентка, в нашем случае отчётливо прослеживается временная связь между началом приёма торасемида и появлением симптомов. На сегодняшний день описано только три случая лейкоцитокластического васкулита после назначения торасемида. В обоих случаях кожные проявления развились в течение 24 часов после приёма торасемида у пациентов без анамнеза лекарственной гиперчувствительности, но быстро исчезли в течение 8–15 дней после отмены препарата (14,15). Химическая структура торасемида сходна с молекулой сульфаниламидов, которые ранее рассматривались как триггерные факторы ЭГПА (12). Этот препарат относится к группе петлевых диуретиков и является производным сульфаниламида. Сравнение химической структуры молекул торасемида и сульфаниламида представлено на рис. 1. Очевидная временная связь между началом приёма торасемида и появлением пурпуроподобных высыпаний позволяет предположить, что у нашей пациентки он был фактором, утяжелившим течение ЭГПА. Сочетание нескольких нарушений (астма, полипы носа, симптомы периферической нейропатии) у нашей пациентки позволяет предположить, что ЭГПА мог развиться у неё за годы до перорального приёма торасемида. Внезапное появление кожных симптомов указывает на то, что торасемид может быть возможным индуцирующим фактором развития сосудистой пурпуры у пациентов с ЭГПА, у которых ранее не было кожного поражения.