Использование различных паттернов гибели клеток для прогноза и оценки чувствительности к лекарственным препаратам у пациентов с трижды негативным раком молочной железы после операции

Введение: Послеоперационное прогрессирование и резистентность к химиотерапии являются основной причиной неудачи лечения у пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). В настоящее время отсутствует идеальная прогностическая модель для оценки прогрессирования и чувствительности к лекарственным препаратам у пациентов с ТНРМЖ после операции. Различные паттерны программируемой гибели клеток (ПГК) играют важную роль в прогрессировании опухоли и потенциально могут служить прогностическим показателем и маркером чувствительности к лекарственным препаратам при ТНРМЖ после операции.

Методы: Для построения модели проанализировали 12 паттернов ПГК: апоптоз, некроптоз, пироптоз, ферроптоз, купроптоз, энтотическую гибель клеток, нетотическую гибель клеток, партанатоз, лизосомзависимую гибель клеток, аутофагию-зависимую гибель клеток, алкалиптоз и оксейптоз. Для валидации модели использовали данные bulk-транскриптомики, одноклеточной транскриптомики, геномные и клинические данные из когорт TCGA-BRCA, METABRIC, GSE58812, GSE21653, GSE176078, GSE75688 и KM-plotter.

Результаты: Алгоритм машинного обучения построил индекс гибели клеток (CDI) на основе 12-генной сигнатуры. При проверке в пяти независимых наборах данных у пациентов с ТНРМЖ с высоким CDI прогноз после операции был хуже. Моделью неконтролируемой кластеризации выявили два молекулярных подтипа ТНРМЖ с различающимися ключевыми биологическими процессами. Номограмма с высокой прогностической точностью была создана путем включения CDI в сочетании с клиническими признаками. Кроме того, интегральный анализ bulk- и одноклеточной транскриптомики показал связь CDI с генами иммунных контрольных точек и ключевыми компонентами опухолевого микроокружения. Пациенты с ТНРМЖ и высоким CDI были устойчивы к стандартным адъювантным режимам химиотерапии (доцетаксел, оксалиплатин и др.); однако они могли быть чувствительны к палбоциклибу (препарату, одобренному FDA для люминального рака молочной железы).

Выводы: На основе комплексного анализа различных паттернов гибели клеток создана новая модель CDI, позволяющая точно прогнозировать клинический исход и чувствительность к лекарственным препаратам у пациентов с ТНРМЖ после операции. Для удобства применения модели создан веб-сайт: https://tnbc.shinyapps.io/CDI_Model/.