Последние достижения и проблемы разработки антисмысловой терапии миотонической дистрофии 1-го типа

Миотоническая дистрофия 1-го типа (DM1) — доминантное генетическое заболевание, обусловленное экспансией длинных CTG-повторов в 3'-нетранслируемой области гена DMPK. Она приводит к токсическому приобретению функции РНК и нарушению сплайсинга генов, преимущественно поражая мышцы, сердце и головной мозг. Транскрипты с экспансией CUG-повторов представляют собой подходящую мишень для разработки антисмысловых олигонуклеотидов (АСО). Показано, что различные химические модификации сахарофосфатного остова значительно повышают сродство АСО к РНК и устойчивость к нуклеазам. Благодаря этому системное введение АСО позволяло устранять симптомы, сходные с DM1, в нескольких моделях трансгенных мышей. Однако для достижения значимого клинического эффекта у людей необходимо улучшить адресную доставку препаратов в ткани. Недавно было показано, что конъюгация АСО с проникающими в клетки пептидами, жирными кислотами или моноклональными антителами повышает их активность в мышечной и сердечной тканях мышей. Кроме того, интратекальное введение АСО может стать дополнительным перспективным путём доставки, позволяющим обойти гематоэнцефалический барьер и скорректировать нарушения со стороны центральной нервной системы при DM1. В этом обзоре описана эволюция химического дизайна антисмысловых олигонуклеотидов, направленных против мРНК с экспансией CUG-повторов, а также рассмотрено, как последние достижения в этой области могут существенно ускорить переход от лабораторных результатов к клиническим исследованиям и лечению DM1 и других заболеваний, связанных с экспансией микросателлитных повторов.