Изорапонтигенин уменьшает повреждение микроциркуляторного русла сердца при сахарном диабете, подавляя связанный с митохондриями ферроптоз через ось PRDX2–MFN2–ACSL4

Ферроптоз — недавно выявленная форма регулируемой клеточной гибели, обусловленная перегрузкой железом и неконтролируемым перекисным окислением липидов, однако его роль в нарушении функции сердечной микроциркуляции остаётся неясной. Изорапонтигенин (ISO) представляет собой аналог ресвератрола и обладает выраженными антиоксидантными и кардиопротекторными свойствами. Кроме того, было показано, что ISO уменьшает вызванные железом окислительное повреждение и перекисное окисление липидов в митохондриях. Поэтому целью настоящего исследования было изучить пользу лечения ISO при нарушении функции сердечной микроциркуляции на фоне сахарного диабета и возможные механизмы этого эффекта с акцентом на ферроптоз и митохондрии. По нашим данным, лечение ISO у мышей db/db улучшало плотность микрососудов и перфузию за счёт уменьшения структурного повреждения сосудов, нормализации продукции оксида азота (NO) посредством активации эндотелиальной NO-синтазы и усиления ангиогенного потенциала через фосфорилирование рецептора 2 сосудистого эндотелиального фактора роста. PRDX2 был идентифицирован как нижестоящая мишень ISO, а эндотелий-специфическая сверхэкспрессия PRDX2 оказывала на функцию сердечной микроциркуляции действие, сходное с эффектом лечения ISO. Кроме того, PRDX2 опосредовал подавление ферроптоза под действием ISO, уменьшая окислительный стресс, перегрузку железом и перекисное окисление липидов. Дальнейшее исследование показало, что нарушения митохондриальной динамики и функции способствуют ферроптозу, а лечение ISO или сверхэкспрессия PRDX2 уменьшали дисфункцию митохондрий посредством регуляции митохондриальной динамики, зависимой от MFN2. Кроме того, сверхэкспрессия MFN2 подавляла перемещение ACSL4 в митохондрии и в конечном итоге препятствовала связанному с митохондриями ферроптозу. Напротив, усиление связанного с митохондриями ферроптоза с помощью ACSL4 устраняло защитное действие ISO на сердечную микроциркуляцию. Таким образом, результаты настоящего исследования продемонстрировали благоприятное влияние ISO на защиту сердечной микроциркуляции при сахарном диабете за счёт подавления связанного с митохондриями ферроптоза через ось PRDX2–MFN2–ACSL4.