Молекулярные основы сигнального пути KEAP1–NRF2

Транскрипционный фактор NRF2 (фактор 2, связанный с NF-E2) — главный регулятор клеточного ответа на воздействия окружающей среды. NRF2 индуцирует экспрессию ферментов детоксикации и антиоксидантных ферментов, а также подавляет индукцию генов провоспалительных цитокинов. KEAP1 (белок 1, ассоциированный с Kelch-подобным ECH) — адаптерная субъединица E3-убиквитинлигазы на основе CULLIN 3 (CUL3). KEAP1 регулирует активность NRF2 и служит сенсором окислительного и электрофильного стресса. Активация NRF2 выявлена при многих типах рака и связана с неблагоприятным прогнозом. Для воздействия на опухоли с повышенной активностью NRF2 рассматривают не только ингибиторы NRF2 и соединения, вызывающие синтетическую летальность в опухолевых клетках, но и индукторы NRF2, направленные на усиление защиты организма. Для преодоления трудно поддающихся лечению опухолей с активацией NRF2 необходимо точно понимать, как система KEAP1–NRF2 распознаёт стресс и регулирует клеточный ответ.