Открывая чёрный ящик: почему эуплоидные бластоцисты не имплантируются? Систематический обзор и метаанализ

Введение: Нормальный хромосомный набор, определяемый с помощью ПГТ-А при исследовании всех хромосом в биоптатах трофэктодермы, является наиболее сильным предиктором имплантации эмбриона. Однако его положительная прогностическая ценность не превышает 50–60%. Этот пробел в знаниях о причинах репродуктивной неудачи эуплоидных бластоцист называют «чёрным ящиком имплантации».

Цель и обоснование: Были проанализированы эмбриональные, материнские, отцовские, клинические и лабораторные факторы ЭКО на предмет их предполагаемой связи с репродуктивным успехом или неудачей имплантации эуплоидных бластоцист.

Методы поиска: Был выполнен систематический библиографический поиск без временных ограничений до августа 2021 года. Ключевые слова: '(blastocyst OR day5 embryo OR day6 embryo OR day7 embryo) AND (euploid OR chromosomally normal OR preimplantation genetic testing) AND (implantation OR implantation failure OR miscarriage OR abortion OR live birth OR biochemical pregnancy OR recurrent implantation failure)'. Всего было выявлено и отобрано 1608 публикаций. Мы включили все проспективные и ретроспективные клинические исследования, а также рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивалась любая характеристика, связанная с частотой живорождения и/или частотой выкидышей после переноса не мозаичных эуплоидных бластоцист после биопсии трофэктодермы и ПГТ-А. В целом были отобраны 41 обзор и 372 статьи, сгруппированные по общим темам и тщательно проанализированные. Соблюдалось руководство PRISMA, использовалась модель PICO, для оценки вероятной систематической ошибки применялись шкалы ROBINS-I и ROB 2.0. Смещение между исследованиями по частоте живорождения также оценивали визуально по воронкообразным диаграммам и методом trim and fill. Категориальные данные объединяли с расчётом сводного отношения шансов. Для метаанализа использовали модель случайных эффектов. Межисследовательскую гетерогенность оценивали с помощью I2. Если метаанализ был невозможен, включённые исследования описывали по их результатам. Протокол исследования зарегистрирован на http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/ (номер регистрации CRD42021275329).

Результаты: Включены 372 оригинальные статьи (335 ретроспективных исследований, 30 проспективных исследований и 7 РКИ) и 41 обзор. Однако большинство исследований были ретроспективными либо характеризовались небольшими размерами выборок, поэтому были подвержены смещению, что снижает качество доказательств до низкого или очень низкого. Уменьшенная внутренняя клеточная масса (7 исследований, ОР 0,37, 95% ДИ 0,27–0,52, I2 = 53%), сниженное качество трофэктодермы (9 исследований, ОР 0,53, 95% ДИ 0,43–0,67, I2 = 70%), общее качество бластоцисты хуже, чем степень BB по Gardner (8 исследований, ОР 0,40, 95% ДИ 0,24–0,67, I2 = 83%), задержка развития (18 исследований, ОР 0,56, 95% ДИ 0,49–0,63, I2 = 47%), а также, по качественному анализу, некоторые морфодинамические нарушения, выявляемые при микроскопии с покадровой съёмкой (аномальные паттерны деления, спонтанный коллапс бластоцисты, более длительное время формирования морулы I, время бластуляции и длительность бластуляции), были связаны с худшими репродуктивными исходами. Несколько более низкая частота живорождения, даже в условиях ПГТ-А, отмечалась у женщин 38 лет и старше (7 исследований, ОР 0,87, 95% ДИ 0,75–1,00, I2 = 31%), тогда как ожирение было связано как с более низкой частотой живорождения (2 исследования, ОР 0,66, 95% ДИ 0,55–0,79, I2 = 0%), так и с более высокой частотой выкидышей (2 исследования, ОР 1,8, 95% ДИ 1,08–2,99, I2 = 52%). Перенесённые ранее повторные неудачи имплантации также были связаны с более низкой частотой живорождения (3 исследования, ОР 0,72, 95% ДИ 0,55–0,93, I2 = 0%). По качественному анализу среди гормональных показателей только патологические уровни прогестерона до переноса были связаны с частотой живорождения и выкидышей после ПГТ-А. Среди клинических протоколов перенос размороженных после витрификации эмбрионов оказался эффективнее переноса в свежем цикле (2 исследования, ОР 1,56, 95% ДИ 1,05–2,33, I2 = 23%) после ПГТ-А. Наконец, несколько циклов витрификации и размораживания (2 исследования, ОР 0,41, 95% ДИ 0,22–0,77, I2 = 50%) или, по качественному анализу, большое число биопсированных клеток могут несколько снижать частоту живорождения, тогда как одновременное открытие прозрачной оболочки и биопсия трофэктодермы обеспечивали лучшие результаты, чем протокол с началом хэтчинга на 3-й день (3 исследования, ОР 1,41, 95% ДИ 1,18–1,69, I2 = 0%).

Более широкие последствия: Отбор эмбрионов направлен на сокращение времени до наступления беременности при минимизации репродуктивных рисков. Поэтому знание факторов, связанных с репродуктивной компетентностью эуплоидных бластоцист, критически важно для определения, внедрения и валидации более безопасных и эффективных клинических рабочих процессов. Будущие исследования должны быть направлены на: (i) систематическое изучение механизмов, лежащих в основе репродуктивного старения помимо de novo хромосомных аномалий, и того, как образ жизни и питание могут ускорять или усугублять их последствия; (ii) более точную оценку диалога между маткой и бластоцистой, которые сами по себе также представляют собой чёрные ящики; (iii) стандартизацию и автоматизацию оценки эмбрионов и протоколов ЭКО; (iv) разработку дополнительных инвазивных или, предпочтительно, неинвазивных инструментов отбора эмбрионов. Только устранив эти пробелы, мы, возможно, наконец разгадаем загадку «чёрного ящика имплантации».