Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор с инфузией или без инфузии стволовых или прогениторных клеток либо факторов роста у пациентов с компенсированным или декомпенсированным далеко зашедшим хроническим заболеванием печени

Введение: Далеко зашедшее хроническое заболевание печени характеризуется длительной компенсированной фазой, за которой следует быстро прогрессирующая декомпенсация, отмеченная развитием осложнений портальной гипертензии и печёночной дисфункции. Считается, что далеко зашедшее хроническое заболевание печени ежегодно приводит к более чем миллиону смертей во всём мире. Специфического лечения, направленного на фиброз и цирроз, не существует; трансплантация печени остаётся единственным радикальным методом лечения. Исследуются стратегии восстановления функции печени, позволяющие предотвратить или замедлить прогрессирование до терминальной стадии заболевания печени. Цитокин-индуцированная мобилизация стволовых клеток из костного мозга в печень может улучшать функцию печени. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) — белок, состоящий из 175 аминокислот и применяемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга. Многократные курсы G-CSF с инфузией стволовых или прогениторных клеток либо факторов роста (эритропоэтина или гормона роста) или без неё могут быть связаны с ускорением регенерации печени, улучшением её функции и повышением выживаемости.

Цель: Оценить пользу и вред G-CSF с инфузией стволовых или прогениторных клеток либо факторов роста (эритропоэтина или гормона роста) или без неё по сравнению с отсутствием вмешательства или плацебо у пациентов с компенсированным или декомпенсированным далеко зашедшим хроническим заболеванием печени.

Методы: Мы провели поиск в Регистре контролируемых исследований Кокрейновской группы по заболеваниям печени и желчных путей, CENTRAL, базах данных MEDLINE и Embase, ещё в трёх базах данных и двух регистрах исследований (октябрь 2022 года), а также проверили списки литературы и выполнили поиск в интернете для выявления дополнительных исследований. Ограничений по языку и типу публикации не устанавливали.

Критерии отбора: Мы включали только рандомизированные клинические исследования, в которых G-CSF независимо от схемы введения применяли в качестве монотерапии либо в сочетании с инфузией стволовых или прогениторных клеток или другими медицинскими вмешательствами, сравнивая с отсутствием вмешательства или плацебо у взрослых с компенсированным или декомпенсированным далеко зашедшим хроническим заболеванием печени либо острой декомпенсацией хронического заболевания печени. Исследования включали независимо от типа и статуса публикации, представленных исходов и языка.

Сбор и анализ данных: Мы следовали стандартным процедурам Кокрейновского сотрудничества. Первичными исходами были смертность от всех причин, серьёзные нежелательные явления и качество жизни, связанное со здоровьем; вторичными исходами — заболеваемость, связанная с заболеванием печени, несерьёзные нежелательные явления и отсутствие улучшения показателей функции печени. Метаанализы выполняли на основе анализа по назначенному лечению; для дихотомических исходов результаты представляли в виде отношений рисков (ОР), а для непрерывных исходов — в виде разности средних (РС), с 95% доверительными интервалами (ДИ) и значениями I² как показателя неоднородности. Все исходы оценивали на момент максимального срока наблюдения. Достоверность доказательств определяли по системе GRADE, риск эффектов малых исследований оценивали с помощью регрессионного анализа, а также проводили анализы подгрупп и анализы чувствительности.

Результаты: В анализ включили 20 исследований с участием 1419 человек; размер выборки составлял от 28 до 259 участников. Продолжительность исследований — от 11 до 57 месяцев. В девятнадцати исследованиях участвовали только пациенты с декомпенсированным циррозом; в одном исследовании у 30% участников был компенсированный цирроз. Исследования проводились в Азии (15), Европе (4) и США (1). Не во всех исследованиях были представлены данные по интересующим нас исходам. Во всех исследованиях имелись данные, позволявшие выполнить анализ по назначенному лечению. Экспериментальное вмешательство включало G-CSF в качестве монотерапии или G-CSF в сочетании с одним из следующих методов: гормоном роста, эритропоэтином, N-ацетилцистеином, инфузией гемопоэтических стволовых клеток, экспрессирующих CD133, или инфузией аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга. В 15 исследованиях контрольная группа не получала вмешательства, а в пяти использовали плацебо (физиологический раствор). Стандартную медикаментозную терапию (противовирусные препараты, отказ от алкоголя, нутритивную поддержку, диуретики, β-адреноблокаторы, селективную деконтаминацию кишечника, пентоксифиллин, преднизолон и другие поддерживающие меры в зависимости от клинического состояния и потребностей) назначали в обеих группах в равной степени. Доказательства очень низкой достоверности указывали на снижение смертности при применении G-CSF в качестве монотерапии или в сочетании с любым из перечисленных методов по сравнению с плацебо (ОР 0,53; 95% ДИ 0,38–0,72; I² = 75%; 1419 участников; 20 исследований). Доказательства очень низкой достоверности не указывали на различия по частоте серьёзных нежелательных явлений (G-CSF в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами по сравнению с плацебо: ОР 1,03; 95% ДИ 0,66–1,61; I² = 66%; 315 участников; 3 исследования). В восьми исследованиях с участием 518 человек серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировали. В двух исследованиях с участием 165 человек для оценки использовали два компонента шкалы качества жизни с диапазоном от 0 до 100, где более высокие значения соответствуют лучшему качеству жизни. Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем составило 20,7 балла для суммарного показателя физического компонента (95% ДИ 17,4–24,0; доказательства очень низкой достоверности) и 27,8 балла для суммарного показателя психического компонента (95% ДИ 12,3–43,3; доказательства очень низкой достоверности). G-CSF в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами, вероятно, благоприятно влиял на долю участников, у которых развилось одно или более осложнений заболевания печени (ОР 0,40; 95% ДИ 0,17–0,92; I² = 62%; 195 участников; 4 исследования; доказательства очень низкой достоверности). При анализе отдельных осложнений различий между G-CSF в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами и контролем не выявлено у пациентов, нуждавшихся в трансплантации печени (ОР 0,85; 95% ДИ 0,39–1,85; 692 участника; 5 исследований), по частоте развития гепаторенального синдрома (ОР 0,65; 95% ДИ 0,33–1,30; 520 участников; 6 исследований), варикозного кровотечения (ОР 0,68; 95% ДИ 0,37–1,23; 614 участников; 8 исследований) и энцефалопатии (ОР 0,56; 95% ДИ 0,31–1,01; 605 участников; 7 исследований) (доказательства очень низкой достоверности). При том же сравнении G-CSF снижал частоту инфекций, включая сепсис (ОР 0,50; 95% ДИ 0,29–0,84; 583 участника; 8 исследований), но не улучшал показатели функции печени (ОР 0,67; 95% ДИ 0,53–0,86; 319 участников; 2 исследования) (доказательства очень низкой достоверности).

Выводы: G-CSF в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами, по-видимому, снижает смертность у пациентов с декомпенсированным далеко зашедшим хроническим заболеванием печени любой этиологии, с острой декомпенсацией хронического заболевания печени или без неё, однако достоверность доказательств очень низкая из-за высокого риска систематической ошибки, неоднородности и неточности результатов. Результаты исследований, проведённых в Азии и Европе, расходились; это нельзя было объяснить различиями в отборе участников, вмешательствах и оценке исходов. Данные о серьёзных нежелательных явлениях и качестве жизни, связанном со здоровьем, были немногочисленными и представлены непоследовательно. Доказательства в отношении развития одного или более осложнений заболевания печени также очень неопределённы. Необходимы высококачественные международные рандомизированные клинические исследования влияния G-CSF на клинически значимые исходы.