Старение, окислительный стресс и дегенеративные заболевания: механизмы, осложнения и новые терапевтические стратегии

Старение, сопровождающееся рядом возраст-ассоциированных осложнений, представляет собой многофакторный неизбежный биологический процесс, на который влияют генетические факторы, окружающая среда и образ жизни. Ключевую роль в этом процессе играет окислительный стресс, обусловленный избыточным образованием активных форм кислорода (АФК) в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). АФК и активные формы азота нарушают механизмы клеточной сигнализации и повреждают клеточные компоненты. Окислительный стресс затрагивает ЭПР и митохондрии, вызывая протеинопатии (аномальное накопление белков), запуск реакции на неправильно свернутые белки, митохондриальную дисфункцию и патологическое клеточное старение, что в конечном счёте приводит к воспалительному старению — хроническому воспалению, связанному со старением, — и в редких случаях к метастазированию. Активные формы кислорода и азота при окислительном стрессе нарушают работу ряда метаболических путей, включая NF-κB, MAPK, Nrf-2/Keap-1/ARE и PI3K/Akt, что может приводить к неадекватной гибели клеток посредством апоптоза и некроза. Воспалительное старение способствует развитию воспалительных и дегенеративных заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хроническую болезнь почек и ретинопатию. Антиоксидантные системы организма, сиртуины, аутофагия, апоптоз и биогенез участвуют в поддержании гомеостаза, однако их возможности ограничены и они не способны обеспечить идеальное равновесие. Некоторые вмешательства, включая ограничение калорийности, интервальное голодание, особенности питания и регулярные физические нагрузки, продемонстрировали благоприятное влияние на противодействие процессам старения. Кроме того, такие вмешательства, как сенотерапия, направленная на элиминацию стареющих клеток, и соединения, активирующие сиртуины (STACs), усиливают аутофагию и апоптоз, обеспечивая эффективное удаление повреждённых окислительным стрессом продуктов и органелл. Кроме того, STACs усиливают биогенез, способствуя восстановлению необходимых органелл и поддержанию гомеостаза. В настоящем обзорном материале рассматриваются различные аспекты окислительного повреждения, связанные с ним осложнения и потенциальные стратегии уменьшения его последствий.