Эффективность и безопасность дупилумаба в течение 52 недель у взрослых и подростков с эозинофильным эзофагитом (исследование LIBERTY EoE TREET): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Введение: Необходимы варианты длительного лечения, направленные непосредственно на воспаление, лежащее в основе эозинофильного эзофагита. Дупилумаб блокирует общую субъединицу рецептора интерлейкинов 4 и 13 (ИЛ-4/ИЛ-13). Мы оценивали его долгосрочную эффективность и безопасность у взрослых и подростков с эозинофильным эзофагитом, включённых в часть B исследования LIBERTY EoE TREET и продолживших участие в части C (часть B–C).

Методы: LIBERTY EoE TREET — трёхчастное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3, проведённое в 65 больницах и частных клиниках десяти стран Австралии, Канады, Европы и США. В исследование включали взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с подтверждённым при эндоскопической биопсии диагнозом эозинофильного эзофагита (максимальное число внутриэпителиальных эозинофилов в пищеводе ≥15 в поле зрения большого увеличения хотя бы в одном отделе пищевода), несмотря на 8-недельный курс ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах, и исходной оценкой по Опроснику симптомов дисфагии (DSQ) не менее 10 баллов. В части B пациентов в случайном порядке (1:1:1) распределяли для подкожного введения дупилумаба по 300 мг еженедельно или один раз в 2 недели либо еженедельного введения плацебо до 24-й недели. Рандомизацию централизованно проводили с помощью интерактивной системы голосового ответа/веб-системы (IVRS/IWRS), блоками, со стратификацией по возрасту (<18 или ≥18 лет) и применению ИПП на момент рандомизации (да или нет). Пациенты, спонсоры исследования и участвовавшие в нём исследователи не знали о распределении по группам. Пациентов, получавших плацебо в части B и продолживших участие в части C, повторно рандомизировали (1:1) для еженедельного введения дупилумаба (группа «плацебо/еженедельный дупилумаб») или введения дупилумаба один раз в 2 недели (группа «плацебо/дупилумаб один раз в 2 недели»); в дни введения дупилумаба им вводили соответствующее плацебо. Пациенты, распределённые в части B в одну из групп дупилумаба, продолжали получать тот же режим лечения в части C ещё 28 недель (группа «еженедельный дупилумаб/еженедельный дупилумаб» или группа «дупилумаб один раз в 2 недели/дупилумаб один раз в 2 недели»). Для сохранения маскировки распределения по группам в части B назначение лечения в части C проводили с помощью IVRS/IWRS. Первичная конечная точка исследования уже опубликована; здесь представлены результаты части B–C на 52-й неделе. Эффективность и безопасность оценивали в популяции анализа безопасности части C, в которую вошли все рандомизированные в части B пациенты, начавшие часть C и получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата в этой части. Исследование завершено и зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT03633617.

Результаты: С 12 августа 2019 года по 11 марта 2021 года в часть B рандомизировали 240 пациентов; 227 из них продолжили участие в части B–C и вошли в настоящий анализ: 74 пациента из группы плацебо, 74 — из группы еженедельного дупилумаба и 79 — из группы дупилумаба один раз в 2 недели. Из группы плацебо 37 пациентов перешли на еженедельный дупилумаб, а 37 — на дупилумаб один раз в 2 недели; 74 пациента продолжили еженедельное лечение дупилумабом, 79 — лечение один раз в 2 недели. Среди пациентов, начавших часть B–C, 75 (33%) были подростками, 145 (64%) — мужчинами, 82 (36%) — женщинами, 206 (91%) — белой расы. На 52-й неделе максимальное число внутриэпителиальных эозинофилов в пищеводе не более 6 в поле зрения большого увеличения было достигнуто у 55 (85%) пациентов в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях, у 25 (68%) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб, у 54 (74%) в группе дупилумаба один раз в 2 недели в обеих частях и у 23 (72%) в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели. На 52-й неделе среднее процентное изменение максимального числа эозинофилов относительно исходного уровня в части B составило −95,9% (95% ДИ от −96,9 до −94,9) в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях, −84,2% (от −98,3 до −70,2) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб, −84,8% (от −94,3 до −75,2) в группе дупилумаба один раз в 2 недели в обеих частях и −91,2% (от −95,9 до −86,5) в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели. На 52-й неделе среднее изменение оценки степени поражения по гистологической шкале эозинофильного эзофагита (HSS) относительно исходного уровня в части B составило −1,0 балла (95% ДИ от −1,1 до −0,9) в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях и −0,9 балла (от −1,0 до −0,8) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб; среднее изменение оценки стадии по HSS составило −0,9 балла (от −1,0 до −0,8) в обеих группах. В группах дупилумаба с введением один раз в 2 недели наблюдались сходные улучшения. На 52-й неделе среднее абсолютное изменение оценки по DSQ относительно исходного уровня в части B составило −30,3 балла (95% ДИ от −34,5 до −26,1) в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях, −27,3 балла (от −32,1 до −22,4) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб, −20,9% (от −25,4 до −16,3) в группе дупилумаба один раз в 2 недели в обеих частях и −23,7% (от −29,1 до −18,3) в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели. Среднее изменение эндоскопической оценки относительно исходного уровня в части B на 52-й неделе составило −5,4 балла (95% ДИ от −6,1 до −4,6) в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях, −6,1 балла (от −7,3 до −4,9) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб, −5,2% (от −6,0 до −4,4) в группе дупилумаба один раз в 2 недели в обеих частях и −4,3% (от −5,4 до −3,1) в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели. В течение части B–C препарат для купирования симптомов получал один (3%) пациент в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб, один (1%) — в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях и один (3%) — в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели. Одному (3%) пациенту в группе перехода с плацебо на дупилумаб один раз в 2 недели и одному (1%) пациенту в группе дупилумаба один раз в 2 недели в обеих частях выполнили расширение пищевода для купирования симптомов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения, были реакции в месте инъекции: у десяти (14%) пациентов в группе еженедельного дупилумаба в обеих частях и у четырёх (11%) в группе перехода с плацебо на еженедельный дупилумаб.

Выводы: Улучшение гистологических, симптоматических, эндоскопических и молекулярных показателей эозинофильного эзофагита, наблюдавшееся после 24 недель еженедельного лечения дупилумабом, сохранялось или продолжало нарастать к 52-й неделе. Эти результаты подтверждают, что для уменьшения симптомов у взрослых и подростков с эозинофильным эзофагитом дупилумаб следует вводить еженедельно, а не один раз в 2 недели.

Финансирование: Sanofi и Regeneron Pharmaceuticals Inc.