Генетические варианты, влияющие на уровень белка NQO1, определяют эффективность лечения идебеноном при наследственной оптической нейропатии Лебера

Идебенон — единственный одобренный препарат для лечения наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), способствующий восстановлению зрительной функции у 50% пациентов, однако предсказать или объяснить отсутствие ответа на лечение невозможно. Идебенон восстанавливается цитозольной НАД(Ф)Н-окислитель-восстановительной системой 1 (NQO1) и непосредственно переносит электроны на дыхательный комплекс III, минуя комплекс I, нарушенный при LHON. Мы показали, что два полиморфных варианта резко снижают уровень белка NQO1 у гомозиготных носителей и при составной гетерозиготности. Это препятствует восстановлению идебенона. В окисленной форме идебенон ингибирует комплекс I, снижая дыхательную функцию клеток. При ретроспективном анализе крупной когорты пациентов с LHON, получавших идебенон и классифицированных по ответу на лечение, установлено, что у пациентов с гомозиготными или составными гетерозиготными вариантами NQO1 ответ на терапию был наименее выраженным, особенно при наличии мутации LHON m.3460G>A/MT-ND1. Эти результаты указывают на необходимость учитывать генотип NQO1 пациента и мутацию митохондриальной ДНК при назначении терапии идебеноном.