Кверцетин: перспективное средство для лечения диабетической энцефалопатии за счёт подавления ферроптоза в гиппокампе

Введение: Патофизиология диабетической энцефалопатии (ДЭ) — значимого осложнения сахарного диабета со стороны центральной нервной системы — изучена недостаточно. Ферроптоз представляет собой регулируемую железозависимую форму некротической гибели клеток, участвующую в развитии нейродегенеративных и связанных с диабетом поражений. Кверцетин (КЕ) обладает антиферроптотическим действием при различных заболеваниях. Однако роль ферроптоза при ДЭ и возможные антиферроптотические механизмы кверцетина остаются неясными.

Цель: Изучить, может ли кверцетин ослаблять ДЭ за счёт подавления ферроптоза, и выяснить возможные антиферроптотические механизмы КЕ, чтобы предложить новый взгляд на патогенез и профилактику ДЭ.

Методы: В качестве животных и in vitro моделей использовали спонтанно диабетических крыс Goto-Kakizaki с сахарным диабетом 2 типа и клетки PC12, индуцированные высокой глюкозой (ВГ), соответственно. Для оценки когнитивных функций крыс применяли водный лабиринт Морриса. Патологическое повреждение оценивали окраской гематоксилином и эозином. Повреждение митохондрий исследовали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии. Перекисное окисление липидов оценивали по уровню малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и глутатиона. Кроме того, количественно определяли содержание ионов железа. Для оценки уровня белков использовали иммунофлуоресценцию и вестерн-блоттинг. Для построения сети белок-белковых взаимодействий терапевтических мишеней КЕ при ДЭ проводили анализ сетевой фармакологии. Также для изучения мишени КЕ применяли молекулярный докинг и анализ термостабильности белка в клетке.

Результаты: КЕ ослаблял когнитивные нарушения, снижал перекисное окисление липидов и отложение железа в гиппокампе, а также активировал сигнальный путь Nrf2/HO-1. Индуцированный высокой глюкозой ферроптоз в клетках PC12 приводил к снижению жизнеспособности клеток в сочетании с перекисным окислением липидов и отложением железа. КЕ ослаблял ферроптоз, вызванный высокой глюкозой, за счёт активации пути Nrf2/HO-1; этот эффект частично подавлялся при ингибировании Nrf2. Анализ сетевой фармакологии дополнительно показал, что сигнальный путь Nrf2/HO-1 является ключевой мишенью КЕ. Молекулярный докинг показал, что КЕ связывается с KEAP1 посредством четырёх водородных связей. Кроме того, КЕ изменял термостабильность KEAP1.

Выводы: Полученные результаты показали, что кверцетин подавляет ферроптоз нейронов гиппокампа, связываясь с KEAP1 и последовательно активируя сигнальный путь Nrf2/HO-1.