Цетуксимаб плюс FOLFOXIRI по сравнению с цетуксимабом плюс FOLFOX в качестве конверсионной схемы лечения пациентов с колоректальным раком дикого типа по RAS/BRAF и изначально нерезектабельными метастазами в печени (исследование TRICE): рандомизированное контролируемое исследование

Введение: Остаётся неясным, может ли интенсификация химиотерапии в сочетании с анти-EGFR-терапией улучшить клинические исходы у пациентов с колоректальным раком (КРР) дикого типа по RAS/BRAF и изначально нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени (МКРП). Целью исследования было сравнительно оценить эффективность и безопасность цетуксимаба в сочетании с FOLFOXIRI (тройная схема) и цетуксимаба в сочетании с FOLFOX (двойная схема) в качестве конверсионной терапии, то есть лечения, позволяющего перевести заболевание из нерезектабельного состояния в резектабельное, у пациентов с КРР и нерезектабельными МКРП.

Методы и результаты: Это открытое рандомизированное клиническое исследование проводилось с апреля 2018 года по декабрь 2022 года в 7 медицинских центрах Китая. В исследование включили 146 пациентов с КРР дикого типа по RAS/BRAF и изначально нерезектабельными МКРП. С помощью стратифицированной блочной рандомизации пациентов в соотношении 1:1 распределили в группу цетуксимаба плюс FOLFOXIRI (n = 72) или группу цетуксимаба плюс FOLFOX (n = 74). Факторами стратификации были локализация опухоли (левая или правая половина ободочной кишки) и резектабельность (технически нерезектабельные метастазы или ≥5 метастазов). Первичной конечной точкой была частота объективного ответа. Вторичные конечные точки включали медианную глубину ответа опухоли (DpR), раннее уменьшение опухоли (ETS), частоту резекций R0, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (данные на момент анализа ещё не были зрелыми) и профиль безопасности. Лучевую оценку опухоли проводили радиологи при слепой оценке, не знавшие о распределении пациентов по группам. Основной анализ эффективности выполняли в популяции для анализа по назначенному лечению, а анализ безопасности — у пациентов, получивших как минимум одну линию химиотерапии. Всего 14 пациентов (9,6%) были потеряны для последующего наблюдения: 9 в группе двойной схемы и 5 в группе тройной схемы. После поправки на факторы стратификации частота объективного ответа была сопоставимой: 84,7% в группе тройной схемы против 79,7% в группе двойной схемы (отношение шансов [ОШ] 0,70; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,30–1,67; p = 0,42 по критерию хи-квадрат). Частота раннего уменьшения опухоли также значимо не различалась между группами: 80,6% (58/72) против 77,0% (57/74) соответственно (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,37–1,83; p = 0,63 по критерию хи-квадрат). Хотя медианная глубина ответа была выше при тройной терапии — 59,6% (межквартильный размах [МКР] 50,0–69,7) против 55,0% (МКР 42,8–63,8; p = 0,039 по критерию Манна—Уитни), частота резекций R0/R1 с радиочастотной аблацией или стереотаксической лучевой терапией тела либо без них была сопоставимой: 54,2% (39/72) в группе тройной схемы против 52,7% (39/74) в группе двойной схемы. При медиане наблюдения 26,2 месяца (МКР 12,8–40,5) медиана ВБП составила 11,8 месяца в группе тройной схемы и 13,4 месяца в группе двойной схемы (отношение рисков [ОР] 0,74; 95% ДИ 0,50–1,11; p = 0,14 по лог-ранговому критерию). Нежелательные явления 3-й степени и выше зарегистрировали у 47,2% (35/74) пациентов в группе двойной схемы и у 55,9% (38/68) пациентов в группе тройной схемы. В группе тройной схемы чаще наблюдались нейтропения 3-й степени и выше (44,1% против 27,0%; p = 0,03) и диарея (5,9% против 0%; p = 0,03). Основными ограничениями исследования были неизбежная субъективность хирургических решений о возможности выполнения резекции, а также отсутствие централизованной оценки частоты объективного ответа и резектабельности.

Выводы: Сочетание цетуксимаба с FOLFOXIRI не привело к значимому повышению частоты объективного ответа по сравнению с сочетанием цетуксимаба с FOLFOX. Несмотря на большую глубину ответа, это преимущество не сопровождалось увеличением частоты резекций R0 или ВБП. Кроме того, тройная схема была связана с повышением токсичности лечения.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT03493048.