Генетически предсказанный уровень холестерина малых плотных липопротеинов низкой плотности и подтип ишемического инсульта: многофакторное исследование методом менделевской рандомизации

Цель: В наблюдательных исследованиях холестерин малых плотных липопротеинов низкой плотности (S-LDL-C) рассматривался как особенно атерогенный фактор риска ишемического инсульта (IS), однако причинно-следственная связь с его этиологическими подтипами остается неясной. Цель исследования — оценить причинное влияние холестерина малых (S-LDL-C), средних (M-LDL-C) и крупных (L-LDL-C) субфракций липопротеинов низкой плотности на пожизненный риск ишемического инсульта (IS) и его основных подтипов с использованием дизайна двухвыборочной менделевской рандомизации (TSMR).

Методы: Генетические инструменты для S-LDL-C, M-LDL-C и L-LDL-C были отобраны по результатам полногеномного исследования ассоциаций с участием 115 082 участников британского биобанка UK Biobank. Сводные данные о генетических ассоциациях с ишемическим инсультом в целом (AIS), инсультом вследствие поражения крупных артерий (LAS), инсультом вследствие поражения мелких сосудов (SVS) и кардиоэмболическим инсультом (CES) получены от консорциума MEGASTROKE. С учетом плейотропных эффектов триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) проведен многофакторный анализ методом двухвыборочной менделевской рандомизации.

Результаты: В однофакторном анализе методом двухвыборочной менделевской рандомизации выявлена причинная связь между генетически предсказанным уровнем S-LDL-C и LAS (IVW-FE: отношение шансов (ОШ) 1,481; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,117–1,963; P = 0,006; q = 0,076), но не с AIS, SVS или CES. Для M-LDL-C и L-LDL-C причинного влияния на AIS и подтипы ишемического инсульта не выявлено. В многофакторном анализе причинная связь между S-LDL-C и LAS сохранялась и оставалась статистически значимой (IVE-MRE: ОШ 1,329; 95% ДИ 1,106–1,597; P = 0,002).

Выводы: Полученные данные подтверждают причинную связь между S-LDL-C и инсультом вследствие поражения крупных артерий. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения лежащего в основе механизма и клинической эффективности целенаправленного воздействия на уровень S-LDL-C.