Препараты ГПП-1 семаглутид и тирзепатид не влияют на патологические изменения, поведение и когнитивные функции при болезни у мышей линий 5XFAD и APP/PS1

Цель: Разработка агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения сопровождалась получением данных об их противовоспалительном и цитопротекторном действии в сердце, кровеносных сосудах, почках и головном мозге. Остаётся неясным, могут ли агонисты рецепторов ГПП-1 найти клиническое применение для замедления прогрессирования когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера.

Методы: Мы оценили действие семаглутида и тирзепатида — препаратов ГПП-1 с различающимися клиническими характеристиками — на двух моделях нейродегенерации у мышей.

Результаты: У 12-месячных самцов и самок мышей линий 5XFAD и APP/PS1 семаглутид снижал массу тела и улучшал толерантность к глюкозе, что соответствовало фармакологической активации рецепторов ГПП-1. Тем не менее у 12-месячных мышей линий 5XFAD и APP/PS1, получавших семаглутид, плотность амилоидных бляшек в коре больших полушарий, гиппокампе и субикулуме не отличалась от таковой у мышей контрольной группы. Экспрессия IBA1 и GFAP в гиппокампе мышей линий 5XFAD и APP/PS1 была повышена, но семаглутид её не снижал. Кроме того, после лечения семаглутидом не улучшались показатели нейроповеденческих и когнитивных функций, оцененные с помощью теста открытого поля и водного лабиринта Морриса. Чтобы выяснить, могут ли инкретиновые препараты быть эффективнее у более молодых мышей, мы изучили действие семаглутида и тирзепатида у 6-месячных самцов и самок мышей линии 5XFAD. Ни семаглутид, ни тирзепатид не влияли на выраженность накопления амилоидных бляшек, количество клеток IBA1+ или GFAP+ в гиппокампе, а также на показатели нейроповеденческих тестов, несмотря на улучшение толерантности к глюкозе и снижение массы тела. У самцов и самок мышей линии 5XFAD в гиппокампе были повышены маркеры воспаления и нейродегенерации на уровне мРНК, однако после лечения семаглутидом или тирзепатидом их уровень не снижался.

Выводы: В совокупности эти данные свидетельствуют о сохранении метаболических эффектов семаглутида и тирзепатида, но об отсутствии выявляемого улучшения структурных и функциональных показателей нейродегенерации в двух моделях болезни Альцгеймера у мышей.