Пилюля Шэньци уменьшает поражение печени, вызванное парацетамолом: комплексный подход с использованием сетевой фармакологии и анализа взаимосвязи «спектр—эффект» выявляет механизмы и активные компоненты

Введение: Парацетамол (APAP), широко применяемый как жаропонижающее и обезболивающее средство, при передозировке может вызывать тяжёлое поражение печени и даже острую печёночную недостаточность. Однако возможности лечения токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, ограничены. Пилюля Шэньци (SQP) — традиционная китайская лекарственная формула, продемонстрировавшая эффективность при различных заболеваниях печени. В её состав входят корица, аконит, реманния, кизил, кора пиона, китайский ямс, пория и алисма в соотношении 1:1:8:4:3:4:3:3. Однако механизмы действия SQP и её активные компоненты, противодействующие лекарственному поражению печени, изучены недостаточно.

Цель: Изучить защитное действие SQP при поражении печени, вызванном парацетамолом, в клеточных и животных моделях, а также выявить активные компоненты и потенциальные механизмы, посредством которых SQP воздействует на митохондрии и уменьшает повреждение печени.

Методы: Для оценки лечебного действия SQP была создана мышиная модель поражения печени, вызванного парацетамолом. Состав SQP анализировали методом UPLC-Q-TOF-MS в условиях in vivo и in vitro. С помощью сетевой фармакологии и базы данных GEO прогнозировали потенциальные сигнальные пути и мишени. Потенциальные активные компоненты выявляли на основании анализа взаимосвязи «спектр—эффект», а их эффективность подтверждали с использованием анализа Seahorse и молекулярного докинга.

Результаты: Лечение SQP значительно уменьшало у мышей вызванные парацетамолом нарушения функции печени, повреждение ткани, расстройства липидного обмена и воспаление. В клеточных экспериментах сыворотка животных, получавших SQP, существенно улучшала функцию митохондрий, поддерживала мембранный потенциал, снижала уровень активных форм кислорода и предотвращала открытие поры переходной проницаемости митохондрий. На биохимическом уровне SQP устраняла вызванное передозировкой парацетамола снижение экспрессии p-AMPK, p-ACC, CPT1 и ACADM. В составе SQP выявлено 97 компонентов в условиях in vitro и 24 — в условиях in vivo; восемь из них оказывали выраженное положительное влияние на митохондрии. По данным молекулярного докинга, фузилин и паеонифлорин могут активировать AMPK.

Выводы: SQP эффективно уменьшает поражение печени, вызванное парацетамолом, улучшая функцию митохондрий посредством сигнального пути AMPK–ACC–CPT1–ACADM. Кроме того, предложена новая стратегия анализа взаимосвязи химических и фармакологических свойств сыворотки, содержащей компоненты лекарственной формулы, благодаря которой удалось выявить соединения с митохондриальной активностью. Фузилин и паеонифлорин представляют особый интерес как потенциальные митохондриальные протекторы и требуют дальнейшего изучения. Полученные результаты создают основу для разработки новых методов лечения лекарственного поражения печени с использованием SQP и её компонентов.