Дисрегуляция экспрессии S100A9 нарушает отложение матрикса при хронических ранах

Для хронических незаживающих ран характерны длительное воспаление, чрезмерная активность протеаз, разрушающих матрикс, и снижение синтеза внеклеточного матрикса (ВКМ). Ранее было показано, что при замедленном заживлении ран экспрессия S100A8/A9 значительно нарушена, что препятствует нормальному функционированию иммунных клеток. В настоящем исследовании выявлена ранее неизвестная патологическая роль избыточной экспрессии S100A9 в ранах с нарушенным заживлением: она напрямую влияет на функции ВКМ в фибробластах. Экспрессию S100A9 изучали на двух моделях мышей, воспроизводящих особенности двух наиболее распространённых типов незаживающих ран у людей. Мыши db/db служили моделью нарушения заживления ран при сахарном диабете. Мышей с перегрузкой железом использовали для моделирования нарушенного заживления ран при хронических венозных язвах голени. Для кожных ран в обеих моделях были характерны замедленное закрытие, высокий и длительно сохраняющийся уровень провоспалительных медиаторов и существенное снижение отложения ВКМ — все эти признаки типичны для незаживающих ран у людей. В ранах обеих моделей также наблюдалась выраженная и длительная экспрессия S100A8 и S100A9, совпадавшая со снижением отложения ВКМ; это было подтверждено при исследовании хронических ран у людей. Мы показали, что S100A9 напрямую влияет на отложение ВКМ, изменяя в фибробластах соотношение экспрессии белков ВКМ и ферментов, разрушающих ВКМ, посредством сигнального пути, зависимого от Toll-подобного рецептора 4. Блокада S100A9 при замедленном заживлении ран у мышей db/db восстанавливает функции фибробластов и усиливает отложение матрикса. Полученные данные указывают, что нарушение регуляции S100A9 непосредственно способствует снижению отложения ВКМ при хронических ранах, и позволяют рассматривать S100A9 как перспективную терапевтическую мишень для улучшения восстановления тканей.