Денефанстат для лечения метаболически ассоциированного стеатогепатита: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b

Введение: Денефанстат — принимаемый внутрь ингибитор синтазы жирных кислот (FASN), который блокирует липогенез de novo — ключевой путь, способствующий прогрессирующим липотоксичности, воспалению и фиброзу при метаболически ассоциированном стеатогепатите (МАСГ). Цель исследования — оценить безопасность и эффективность денефанстата в отношении улучшения гистологической картины печени у пациентов с МАСГ и фиброзом от умеренной до выраженной степени.

Методы: Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b проводилось в 100 клинических центрах США, Канады и Польши. После скрининга продолжительностью до 90 дней участников в возрасте 18 лет и старше с подтверждённым биопсией МАСГ и фиброзом стадии F2 или F3 рандомизировали в соотношении 2:1 для ежедневного приёма 50 мг денефанстата внутрь или плацебо в течение 52 недель. Участников динамически распределяли по группам с помощью централизованной интерактивной веб-системы; рандомизацию стратифицировали по наличию сахарного диабета 2-го типа, региону и стадии фиброза. Исследователи, пациенты и спонсор не знали распределения по группам до закрытия базы данных. Первичными конечными точками эффективности на 52-й неделе были улучшение показателя активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза либо разрешение МАСГ с улучшением NAS не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза. Эффективность оценивали по принципу «намерение лечить». Безопасность оценивали у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT04906421; набор участников завершён.

Результаты: Из 1087 человек, прошедших скрининг с 2 июня 2021 года по 28 июня 2022 года, 168 соответствовали критериям включения и были рандомизированы для ежедневного приёма денефанстата в дозе 50 мг (n=112) или плацебо (n=56). Все 168 участников (100 женщин и 68 мужчин) получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. В популяции анализа по принципу «намерение лечить» улучшение NAS не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза наблюдалось у 42 (38%) из 112 участников группы денефанстата и у 9 (16%) из 56 участников группы плацебо (общая разность рисков 21,0%; 95% ДИ 8,1–33,9; p=0,0035). Разрешение МАСГ с улучшением NAS не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза отмечено у 29 (26%) из 112 участников группы денефанстата и у 6 (11%) из 56 участников группы плацебо (общая разность рисков 13,0%; 95% ДИ 0,7–25,3; p=0,0173). Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были COVID-19 (19 [17%] из 112 участников в группе денефанстата против 6 [11%] из 56 в группе плацебо), симптомы сухости глаз (10 [9%] против 8 [14%]) и алопеция (21 [19%] против 2 [4%]). Все нежелательные явления, которые сочли связанными с исследуемым препаратом, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести. Ни одно из серьёзных нежелательных явлений (13 [12%] из 112 участников в группе денефанстата против 3 [5%] из 56 в группе плацебо) не сочли связанным с препаратом.

Выводы: На фоне лечения денефанстатом отмечено статистически значимое и клинически значимое улучшение активности заболевания, разрешение МАСГ и улучшение фиброза. Результаты этого исследования фазы 2b обосновывают переход к разработке денефанстата для исследования фазы 3.

Финансирование: Sagimet Biosciences.