Рандомизированное перекрёстное исследование фармакокинетики и фармакодинамики двух однократных доз ацетилсалициловой кислоты для приема внутрь (75 и 150 мг) у беременных женщин с риском преэклампсии: значение для оценки ответа на аспирин и приверженности терапии

Введение: Беременность сопровождается физиологическими изменениями, которые могут изменять фармакокинетический и фармакодинамический профиль многих препаратов. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для профилактики преэклампсии, однако фармакокинетика и фармакодинамика аспирина у беременных изучены недостаточно.

Цель: Сравнить фармакодинамические эффекты двух распространенных доз аспирина, применяемых для профилактики преэклампсии у женщин высокого риска, 75 и 150 мг, по их влиянию на ингибирование тромбоксана B2. Дополнительной целью было оценить, можно ли использовать салициловую кислоту для оценки приверженности терапии аспирином.

Методы: В 2×2 рандомизированное перекрёстное исследование включили 14 беременных женщин из крупного акушерского стационара в Англии, которым профилактический аспирин был показан согласно рекомендациям National Institute for Health and Care Excellence. Образцы крови забирали исходно, через 1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18 и 19 часов после приема 75 или 150 мг аспирина; между периодами был 7-дневный отмывочный интервал. Концентрацию салициловой кислоты, основного метаболита аспирина, в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Фармакодинамический ответ на аспирин оценивали по концентрации тромбоксана B2 в сыворотке с помощью иммуноферментного анализа. Данные по аналиту сравнивали с использованием непараметрического критерия для парных выборок (критерий Уилкоксона) и площади под кривой «концентрация салициловой кислоты в сыворотке — время». Для восполнения данных, полученных в период ночного перерыва в заборе проб, применяли фармакокинетическое моделирование.

Результаты: Однократный прием 150 мг аспирина обеспечивал более высокое плазменное воздействие салициловой кислоты по сравнению с 75 мг: медиана площади под кривой «концентрация салициловой кислоты в сыворотке — время» составила 16,7 мкг·ч/мл [межквартильный размах 15,2–19,3] против 6,8 мкг·ч/мл [6,1–8,3], P<0,001. Фармакокинетические модели показали, что концентрации салициловой кислоты в плазме могли определяться выше максимальной концентрации, зафиксированной исходно, в течение первых 11 часов после приема 75 мг и 12 часов после приема 150 мг аспирина, что дает временное окно для подтверждения недавнего приема препарата. Доза 150 мг вызывала более выраженное нормализованное снижение сывороточного тромбоксана B2: медиана 95,7% [92,6–97,3] против 84,6% [77,3–92,3] при дозе 75 мг, P=0,007.

Выводы: По сравнению с дозой 75 мг, 150 мг аспирина эффективнее ингибирует тромбоксан B2, что обосновывает дальнейшее изучение более высоких доз для профилактики преэклампсии. Несмотря на ограничения, определение концентрации салициловой кислоты в сыворотке может использоваться в будущих моделях для оценки приверженности, если анализ выполняют в течение 11–12 часов после приема.