Аллели HLA класса I связаны с повышенным риском гиперчувствительности, вызванной осимертинибом

Введение: Осимертиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) третьего поколения, демонстрирующий более высокую эффективность в лечении рака лёгкого. Однако тяжёлая гиперчувствительность, вызванная осимертинибом, включая синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), часто наблюдается у представителей азиатских популяций и препятствует проведению противоопухолевой терапии.

Цель: Изучить генетическую предрасположенность, обусловленную HLA, и иммунные механизмы развития гиперчувствительности, вызванной осимертинибом.

Методы: В исследование включили 17 пациентов с отсроченной гиперчувствительностью к осимертинибу: 7 пациентов с тяжёлым ССД/ТЭН и 10 пациентов с лёгкой макулопапулёзной экзантемой, 98 пациентов, переносивших осимертиниб, и 2123 представителя общей популяции в качестве контроля. Выполняли HLA-генотипирование, тест активации лимфоцитов под действием препарата и анализ поверхностного плазмонного резонанса.

Результаты: Аллель HLA-B*51:02 выявлялся у 83,3% пациентов с ССД/ТЭН, вызванным осимертинибом, но только у 3,3% представителей общей популяции (P = 2,8 × 10⁻⁷; скорректированное P = 6,9 × 10⁻⁶; отношение шансов [ОШ] = 146) и у 0% пациентов, переносивших осимертиниб (P = 6,5 × 10⁻⁸; скорректированное P = 1,6 × 10⁻⁶; ОШ = 707). Выявлена фенотип-специфическая связь аллелей HLA-B*51:01 и HLA-A*24:02 с макулопапулёзной экзантемой, вызванной осимертинибом, по сравнению с пациентами, переносившими осимертиниб (P = 0,002; ОШ = 15,7 для HLA-B*51:01 и P = 0,003; ОШ = 9,5 для HLA-A*24:02). Концентрация гранулизина — цитотоксического белка, специфичного для ССД/ТЭН, — была значительно выше в плазме пациентов с ССД/ТЭН (39,8 ± 4,5 нг/мл; P < 0,001), а также при проведении теста активации лимфоцитов in vitro (чувствительность 83,3%; P < 0,01), чем у пациентов, переносивших препарат. Пациенты с гиперчувствительностью к осимертинибу, по-видимому, переносили альтернативные ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Результаты анализа поверхностного плазмонного резонанса также подтвердили, что белок HLA-B*51:02 обладает более высокой аффинностью связывания с осимертинибом и низкой или отсутствующей аффинностью к другим ингибиторам тирозинкиназы EGFR.

Выводы: Аллель HLA-B*51:02 часто встречается в азиатских популяциях и тесно связан с развитием ССД/ТЭН, вызванного осимертинибом. Полученные данные позволяют рассматривать скрининг на HLA-B*51:02 в качестве упреждающего теста для снижения риска тяжёлой гиперчувствительности к осимертинибу.