Сохраняется ли эффективность агонистов инкретиновых рецепторов?

Недавние клинические исследования синтетических инкретиновых гормонов — глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и агонистов рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) — показали, что эти препараты уменьшают выраженность многих осложнений, связанных с ожирением, подчёркивая значительное влияние массы тела на здоровье в целом. Инкретины — это энтероэндокринные гормоны, секретируемые клетками кишечника в ответ на поступление питательных веществ. Явление, при котором приём глюкозы внутрь вызывает значительно более выраженную секрецию инсулина, чем внутривенное введение эквимолярного количества глюкозы, называют инкретиновым эффектом. Это также позволяет предположить, что приём пищи является первопричиной инсулинорезистентности. Синтетические агонисты GLP-1 и GIP обеспечивают беспрецедентный контроль гликемии и снижение массы тела. Кроме того, рандомизированные исследования показали их способность предотвращать осложнения ожирения, включая развитие сахарного диабета при предиабете, а также снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний и почечных осложнений у пациентов с сахарным диабетом. Более того, эти преимущества сохраняются у пациентов, уже принимающих метформин или инсулин. Главный вопрос заключается в том, сохраняются ли эти преимущества при длительном агонизме инкретиновых рецепторов. Хроническая стимуляция β-клеток поджелудочной железы может приводить к уменьшению числа рецепторов и истощению β-клеток, что в итоге вызовет их недостаточность. К сожалению, долгосрочные эффекты этих препаратов пока неизвестны: максимальная продолжительность рандомизированных исследований составляет 3 года. Кроме того, воздействие на нейрогормональную ось с целью контроля насыщения и потребления пищи может препятствовать длительному сохранению эффекта этих препаратов. В этом обзоре обсуждаются механизмы действия инкретинов, проблемы и перспективные направления исследований. Также кратко рассматриваются другие молекулы, участвующие в регуляции гомеостаза глюкозы, в частности амилин и глюкагон. Амилин совместно с инсулином экспрессируется β-клетками поджелудочной железы, но не обладает инсулинотропным действием. Амилин подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и подавляет активность системы вознаграждения в центральной нервной системе, способствуя снижению массы тела. Однако амилин способен к самопроизвольной агрегации, вызывающей выраженную цитотоксичность и, возможно, апоптоз β-клеток. Глюкагон секретируется α-клетками поджелудочной железы и участвует в поддержании гомеостаза глюкозы в зависимости от её концентрации. При гипогликемии глюкагон повышает уровень глюкозы в крови за счёт гликогенолиза и глюконеогенеза, а также подавляет гликогенез в печени. Разрабатываются несколько тройных агонистов, сочетающих действие двойных инкретинов и глюкагона.