Изучение связи генов семейной гемиплегической мигрени (CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A) с мигренью и эпилепсией: экзомное исследование ассоциаций в UK Biobank

Введение: Семейная гемиплегическая мигрень типов 1–3 связана с изменяющими структуру белка генетическими вариантами в генах CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A соответственно. Эти гены также связывают с эпилепсией. В предыдущих исследованиях преимущественно изучали фенотипы, анализируя генетические варианты у лиц с характерными симптомами семейной гемиплегической мигрени. Целью настоящего исследования было оценить связь генетических вариантов, ассоциированных с семейной гемиплегической мигренью, с мигренью и эпилепсией с использованием подхода, основанного прежде всего на генотипе.

Методы: Проанализированы данные полногеномного секвенирования 454 706 участников UK Biobank. Изучали случаи мигрени и эпилепсии, о которых сообщали сами участники, а также диагнозы, установленные при госпитализации. Носителей вариантов сравнивали с лицами без таких вариантов с помощью анализа генетической нагрузки и логистической регрессии с учётом возраста, биологического пола и центра обследования UK Biobank. С помощью методов машинного обучения прогнозировали, приводят ли варианты к усилению функции (GoF), утрате функции (LoF) или нейтральному эффекту.

Результаты: Гетерозиготное носительство вариантов с усилением функции в CACNA1A, вариантов с утратой функции в ATP1A2 или вариантов с нейтральным эффектом в SCN1A было связано с повышенным риском мигрени. Гомозиготное носительство нейтральных вариантов SCN1A также было связано с мигренью, однако у этих носителей риск эпилепсии был ниже.

Выводы: В этом исследовании, ориентированном на генотип, гетерозиготные генотипы во всех трёх генах семейной гемиплегической мигрени были связаны с мигренью, но не с эпилепсией. Гомозиготные генотипы также были связаны с повышенным риском мигрени, однако у их носителей риск эпилепсии был ниже.