Ингибирование киназы Mediator запускает дифференцировку стволовых клеток миометрия и формирование фенотипа миомы матки через репрограммирование суперэнхансеров

Миомы матки (ММ) — самые частые некожные опухоли у женщин во всем мире. ММ возникают из генетических изменений в стволовых клетках миометрия (MM SC), которые запускают их превращение в опухоль-инициирующие клетки (UF SC). Мутации субъединицы Mediator MED12, участвующей в транскрипции РНК-полимеразой II, являются основными драйверами ММ и обусловливают 70% этих клинически значимых образований. На биохимическом уровне мутации-двигатели ММ в MED12 нарушают активность киназы CDK8/19 в составе Mediator, однако механизм того, как это нарушение приводит к трансформации MM SC, остается неизвестным. Здесь мы показали, что фармакологическое ингибирование CDK8/19 в MM SC снимает барьер к миогенной дифференцировке по измененному пути, характеризующемуся молекулярными фенотипами, типичными для ММ, включая онкогенный рост и продукцию внеклеточного матрикса (ВКМ). По-видимому, эти нарушения индуцируются транскриптомными изменениями, возникающими отчасти вследствие эпигеномных перестроек и репрограммирования суперэнхансеров, которые в целом воспроизводят изменения, выявляемые при MED12-мутационных ММ. В совокупности эти результаты дают новое представление о биологической роли CDK8/19 в биологии MM SC и формировании ММ.

Ключевые положения: Ингибирование киназы Mediator в стволовых клетках миометрия (MM SC) индуцирует спонтанную дифференцировку. Транскриптомные изменения при ингибировании киназы Mediator воспроизводят изменения при MED12-мутационных миомах матки (ММ). Эти транскриптомные изменения частично опосредуются репрограммированием суперэнхансеров. Киназа Mediator поддерживает клеточные состояния, а ее утрата индуцирует клеточную пластичность.