Расшифровка эпигенетических механизмов, опосредованных белками бромодомена и экстратерминального домена, при миоме матки у человека

Миомы матки (ММ) — самые распространённые доброкачественные опухоли у женщин репродуктивного возраста; в целом они встречаются примерно у 77% женщин, а клинически проявляются примерно у 25% к 50 годам. Белки бромодена и экстратерминального домена (BET) играют ключевую роль в эпигенетической регуляции транскрипции и влияют на многие биологические процессы, включая пролиферацию, дифференцировку и ответ на повреждение ДНК. Хотя нарушение регуляции BET связано с различными заболеваниями, их конкретная роль в патогенезе ММ остаётся в значительной степени неизученной. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы определить характер экспрессии белков BET в ММ и соответствующем миометрии, а также оценить влияние ингибиторов BET на фенотип ММ и эпигенетические изменения. Наши исследования показали, что уровни белка, содержащего бромодомен 2 (BRD2), и частота выявления BRD4 были значимо изменены в ММ по сравнению с соответствующим миометрием, что указывает на возможный вклад аномальной экспрессии белков BET в патогенез ММ. Для изучения биологических эффектов белков BET были использованы два низкомолекулярных ингибитора, JQ1 и I-BET762, чтобы оценить их влияние на поведение клеток ММ и транскриптомные профили. Таргетное ингибирование белков BET значительно снижало жизнеспособность клеток ММ по сравнению с клетками миометрия и вызывало остановку клеточного цикла. Ненаправленное транскриптомное профилирование в сочетании с биоинформатическим анализом показало, что ингибирование BET изменяло множество биологических путей, включая контрольную точку G2/M, мишени E2F, веретено деления, сигнальный путь mTORC1, сигнальный путь TNF-α через NF-κB и воспалительный ответ, а также перестраивало эпигеном клеток ММ. Примечательно, что ингибирование BET снижало экспрессию нескольких генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса (ВКМ), что является характерным признаком ММ. В совокупности эти результаты подтверждают, что белки BET играют ключевую роль в регуляции основных сигнальных путей и клеточных процессов при ММ. Следовательно, таргетирование белков BET может представлять собой перспективную негормональную терапевтическую стратегию для лечения ММ.