Кардиопротективные эффекты семаглутида на изолированном миокарде желудочков человека

Цель: Семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), продемонстрировал многообещающие эффекты в снижении сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) независимо от сопутствующего диабета. Однако точные механизмы его кардиопротективного действия остаются неясными. В нашем исследовании изучены прямые эффекты семаглутида на кардиомиоциты человека с акцентом на регуляцию кальция (Ca) и натрия (Na) и его потенциальное влияние на сократимость миокарда.

Методы и результаты: Кардиомиоциты левого желудочка человека выделяли из сердец без сердечной недостаточности (НФ), от пациентов со стенозом аортального клапана и фенотипом, сходным с СНсФВ (АС), а также от пациентов с терминальной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). В изолированных кардиомиоцитах, обработанных семаглутидом, оценивали поздний натриевый ток (I), утечку Ca из саркоплазматического ретикулума (СР) и сократимость. Для выяснения сигнальных путей использовали ингибитор CaMKII autocamtide-2-related inhibitory peptide и антагонист рецептора ГПП-1 exendin 9-39 (Ex-9-39). Семаглутид уменьшал поздний Na-ток в кардиомиоцитах при АС и СНнФВ до уровней, сопоставимых с НФ. Кроме того, семаглутид снижал диастолическую утечку Ca из СР и улучшал систолические кальциевые транзиенты и сократимость в ткани при АС и СНнФВ. Эти эффекты опосредовались агонизмом рецептора ГПП-1 и были сопоставимы с ингибированием CaMKII. В многоклеточных препаратах семаглутид дозозависимо по-разному улучшал сократимость миокарда при АС и СНнФВ.NaNa

Вывод: Семаглутид непосредственно модулирует ионный гомеостаз в кардиомиоцитах человека, уменьшая проаритмогенную диастолическую утечку Ca из СР и усиливая систолическую функцию, что может объяснять его клинические преимущества. Эти данные уточняют механизмы кардиопротективного действия семаглутида и указывают на его потенциальное терапевтическое применение при сердечной недостаточности.