Карта совместнорегуляторных влияний гетерогенности и пластичности глиобластомы

Представляем GBM-cRegMap — интернет-ресурс, который обеспечивает всесторонний взгляд на гетерогенность и пластичность глиобластомы (GBM) через сеть совместнорегуляторных влияний. С помощью алгоритмов репрезентационного обучения мы создали два компонента этого ресурса: GBM-CoRegNet — высокоспецифичную совместнорегуляторную сеть опухолевых клеток, и GBM-CoRegMap — унифицированную карту сетевого влияния, основанную на данных 1612 опухолей из 16 исследований. Как широко применимая замкнутая система, соединяющая клеточные модели и опухоли, GBM-cRegMap предоставляет исследовательскому сообществу GBM удобный веб-инструмент (https://gbm.cregmap.com), который сопоставляет любые имеющиеся или вновь полученные транскриптомные «запросные» данные с референсной совместнорегуляторной сетью и крупномасштабным многообразием, отражающим гетерогенность заболевания. С помощью GBM-cRegMap мы продемонстрировали синергию двух компонентов, уточнив молекулярную классификацию GBM, выявив потенциальные ключевые регуляторы и сопоставив транскрипционные профили опухолей и in vitro моделей. Благодаря объединению обширного набора данных мы подтвердили ось proneural (PN) — mesenchymal (MES) и выделили три подтипа классических (CL) опухолей: подобный астроцитам (CL-A), эпителиальный базальноподобный (CL-B) и богатый ресничками (CL-C). Мы выявили подтип CL-C — промежуточное состояние, демонстрирующее пластичность клеток GBM вдоль оси PN–MES под влиянием химиотерапии. Мы идентифицировали ключевые регуляторы, такие как PAX8 и NKX2.5, потенциально вовлечённые в резистентность к темозоломиду (TMZ). Примечательно, что NKX2.5, более экспрессируемый в глиомах более высокой степени злокачественности, отрицательно влияет на выживаемость пациентов и регулирует гены, участвующие в метаболизме глюкозы.