Ингибирование печёночной глюконеогенеза при сахарном диабете 2 типа метформином: дополнительная роль оксида азота

Введение: Метформин является препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет 2 типа ассоциирован со снижением биодоступности оксида азота, что имеет существенные метаболические последствия, включая усиление секреции инсулина и утилизации глюкозы периферическими тканями. Подобно метформину, оксид азота также подавляет продукцию глюкозы в печени, главным образом за счёт ингибирования глюконеогенеза. В этом обзоре рассматриваются совместные эффекты метформина и оксида азота на печёночный глюконеогенез и обсуждается потенциальная возможность создания гибридного препарата метформин — оксид азота для лечения сахарного диабета 2 типа. И метформин, и оксид азота ингибируют глюконеогенез через частично перекрывающиеся и частично различные механизмы. При печёночном глюконеогенезе митохондриальный оксалоацетат экспортируется в цитоплазму по различным путям, включая малатный, прямой, аспартатный и фумаратный пути. Эффекты оксида азота и метформина в отношении экспорта оксалоацетата дополняют друг друга: оксид азота преимущественно ингибирует малатный путь, тогда как метформин значительно подавляет фумаратный и аспартатный пути. Кроме того, метформин эффективно блокирует глюконеогенез из лактата, глицерола и глутамина, тогда как оксид азота главным образом ингибирует аланин-индуцированный глюконеогенез. Дополнительно оксид азота способствует подавлению глюконеогенеза, индуцированного метформином, через активацию AMP-активируемой протеинкиназы. Совместное применение метформина и оксида азота может помочь уменьшить частоту распространённых побочных эффектов. Например, молочнокислый ацидоз, известный побочный эффект метформина, связан с дефицитом оксида азота, тогда как оксидативный и нитрозативный стресс, вызываемый оксидом азота, может быть компенсирован усилением синтеза глутатиона под действием метформина. Метформин также усиливает индуцированную оксидом азота активацию AMP-активируемой протеинкиназы. В заключение, гибридный препарат метформин — оксид азота может быть полезен пациентам с сахарным диабетом 2 типа за счёт усиления ингибирования печёночного глюконеогенеза, снижения требуемой дозы метформина для поддержания оптимальной гликемии и уменьшения частоты лактатацидоза, ассоциированного с метформином.