Одновременное снижение повреждения печени и мышц, связанного с употреблением алкоголя, при ингибировании ангиотензиногена

Цель: Механизмы межорганной коммуникации при алкоголь-ассоциированном заболевании печени (ААЗП) остаются недостаточно изученными. В настоящем исследовании изучены эндокринная роль гепатокина ангиотензиногена (AGT) и ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при ААЗП.

Методы и результаты: Скрининг гепатокинов показал, что хроническое эпизодическое употребление этанола повышает продукцию AGT в печени, что приводит к активации нижележащих звеньев РАС. Гепатоцит-специфический нокаут Agt значительно уменьшал повреждение печени, обусловленное ААЗП. При сравнении органов у мышей с гепатоцит-специфическим нокаутом Agt наиболее выраженное улучшение наблюдалось в скелетных мышцах: уменьшались проявления алкогольной миопатии, включая снижение мышечной массы, усиление окислительного стресса и нарушение функции митохондрий после введения этанола. Механистически ренин-ангиотензиновая ось передаёт повреждающие сигналы от AGT к его мембранному рецептору AGTR1 в гепатоцитах и миоцитах. Фармакологическое ингибирование AGT, ренина и ангиотензинпревращающего фермента, а также специфический нокдаун Agtr1 в гепатоцитах или миоцитах эффективно ослабляли оба патологических состояния. Активация компенсаторной оси РАС—AGTR1, включающей Ang (1–7) и его мембранный рецептор MAS1, уменьшала алкогольное повреждение печени и мышц. Напротив, специфический нокдаун Mas1 в гепатоцитах и миоцитах усугублял эти повреждения.

Выводы: Полученные данные показывают, что гепатокин AGT способствует развитию ААЗП и алкогольной миопатии посредством активации оси РАС—AGTR1 и подавления оси Ang (1–7)—MAS1, что создаёт основу для одновременной терапии обоих заболеваний.