CEMIP2 повышает чувствительность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы к химиотерапии посредством ремоделирования внеклеточного матрикса за счёт деградации гиалуроновой кислоты

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы занимает третье место среди причин смерти от онкологических заболеваний; развитие химиорезистентности обусловлено десмопластическими изменениями внеклеточного матрикса. Гиалуроновая кислота — один из основных компонентов внеклеточного матрикса — характеризуется особенно высоким содержанием при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы. Стратегии, направленные на гиалуроновую кислоту, например снижение её уровня с помощью гиалуронидазы, требуют экспериментальной проверки при этом заболевании. В ранее выполненной работе CEMIP2 (гиалуронидаза 2, индуцирующая миграцию клеток) был идентифицирован как протеомный биомаркер, предсказывающий ответ на адъювантную химиотерапию при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, однако его механистическая роль оставалась неясной. В настоящем исследовании установлено, что повышенная экспрессия CEMIP2 связана с лучшим ответом пациентов на неоадъювантную и адъювантную химиотерапию. На моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у мышей показано, что CEMIP2 повышает эффективность гемцитабина посредством механизмов, зависящих от гиалуроновой кислоты, включая улучшение доставки препарата и изменение плотности сосудистой сети; это обусловлено способностью CEMIP2 деградировать гиалуроновую кислоту. В соответствии с этими данными, в клинических образцах опухоли экспрессия CEMIP2 обратно коррелировала с уровнем гиалуроновой кислоты, тогда как низкий уровень гиалуроновой кислоты сам по себе был связан с благоприятным ответом на лечение и лучшей выживаемостью. Одноклеточное РНК-секвенирование показало, что подавление CEMIP2 изменяет микроокружение опухоли, приводя к расширению популяций фибробластов, ассоциированных с раком. Между воспалительными фибробластами, ассоциированными с раком, и миофибробластами, ассоциированными с раком, с одной стороны, и клетками протоковой аденокарциномы поджелудочной железы — с другой, происходило взаимодействие, опосредованное SPP1 и CD44. Кроме того, цитометрия по времени пролёта показала, что истощение CEMIP2 изменяет численность и функциональное состояние отдельных субпопуляций иммунных клеток, особенно опухолеассоциированных макрофагов и Т-лимфоцитов. В совокупности эти результаты позволяют считать CEMIP2 ключевым регулятором ответа на химиотерапию: он перепрограммирует микроокружение опухоли посредством деградации гиалуроновой кислоты и ремоделирования внеклеточного матрикса, что даёт новые представления о механизмах лекарственной устойчивости при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.