Популяционный фармакокинетический анализ и анализ зависимости «экспозиция—эффект» при применении осимертиниба в сочетании с химиотерапией первой линии у пациентов с распространённым НМРЛ с мутацией EGFR

Осимертиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения, активный в центральной нервной системе. Он обладает высокой активностью и селективностью в отношении сенсибилизирующих мутаций EGFR и мутации резистентности T790M; препарат эффективен при немелкоклеточном раке лёгкого с мутацией EGFR. В исследовании FLAURA2 (NCT04035486) у пациентов с распространённым НМРЛ с мутацией EGFR терапия осимертинибом в сочетании с химиотерапией препаратами платины и пеметрекседом первой линии обеспечила значимое преимущество по выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией осимертинибом. Популяционный фармакокинетический анализ суммарных данных 2196 пациентов из шести исследований (AURA, AURA2, AURA3, ADAURA, FLAURA и FLAURA2) позволил оценить фармакокинетические характеристики и их вариабельность в зависимости от внутренних и внешних факторов. После формального отбора ковариат ни одна из включённых в итоговую модель ковариат не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику осимертиниба и его активного метаболита AZ5104. Экспозицию осимертиниба, рассчитанную по популяционной фармакокинетической модели, использовали для оценки связи между экспозицией и выживаемостью без прогрессирования — первичной конечной точкой эффективности — в группе комбинированной терапии FLAURA2. Анализ пропорциональных рисков Кокса не выявил связи между экспозицией осимертиниба или его метаболита и выживаемостью без прогрессирования; вероятно, с этим исходом было связано число циклов пеметрекседа. Связи между экспозицией осимертиниба и нежелательными явлениями не выявлено, в том числе явлениями, приведшими к перерыву в лечении, снижению дозы или отмене осимертиниба, а также другими заранее определёнными нежелательными явлениями. Эти результаты дополнительно подтверждают данные FLAURA2, обосновывающие применение осимертиниба в дозе 80 мг один раз в сутки в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с распространённым НМРЛ с мутацией EGFR.