Ингибирование фосфодиэстеразы 5-го типа как терапевтическая стратегия при первичных митохондриальных заболеваниях: данные, полученные на фибробластах пациентов, и клинические наблюдения

Первичные митохондриальные заболевания представляют собой гетерогенную группу нарушений, обусловленных снижением функции митохондриальной дыхательной цепи вследствие патогенных вариантов в ядерной или митохондриальной ДНК. Эти варианты нарушают активность ферментов, целостность мембран или поддержание митохондриального генома. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) недавно стали рассматриваться как потенциальные модуляторы функции митохондрий. Поводом для исследования послужило сообщённое пациентом улучшение симптомов на фоне приёма тадалафила; мы изучили действие ингибиторов ФДЭ5 в данном контексте. С помощью высокоразрешающей респирометрии оценивали функцию митохондрий в фибробластах шести пациентов с первичным митохондриальным заболеванием после лечения силденафилом или тадалафилом. Мы предположили, что ингибирование ФДЭ5 улучшит функцию митохондриального дыхания и уменьшит выраженность клинических симптомов. Кроме того, клинические исходы оценивали у трёх пациентов, получавших тадалафил вне зарегистрированных показаний. В фибробластах пациентов были выявлены повышенные базальное и немитохондриальное дыхание, а также усиленный поток гликолиза. Лечение ингибиторами ФДЭ5 уменьшало потребление кислорода, связанное с утечкой протонов, повышало эффективность сопряжения и нормализовало метаболический профиль. Применение тадалафила вне зарегистрированных показаний сопровождалось острым, дозозависимым и устойчивым уменьшением выраженности симптомов у всех трёх пациентов; нежелательных явлений не отмечалось. В фибробластах при синдроме MELAS реакция зависела от уровня гетероплазмии по варианту m.3243 A > G. Эти результаты указывают на то, что ингибиторы ФДЭ5 могут стать безопасным, доступным и персонализированным вариантом лечения митохондриальных заболеваний, особенно обусловленных патогенными вариантами митохондриальной ДНК.