Генозаместительная терапия микродистрофином на основе AAV при дистрофии мышц Дюшенна: достижения и перспективы

Дистрофия мышц Дюшенна (ДМД) обусловлена патогенными вариантами последовательности гена DMD, приводящими к утрате белка дистрофина — молекулярного «амортизатора», защищающего мышцы от повреждения при сокращении. Большой размер открытой рамки считывания дистрофина не позволяет доставить полноразмерный белок с помощью одного вектора аденоассоциированного вируса (AAV). Это привело к разработке минигенов дистрофина с внутренними делециями, кодирующих частично функциональный белок. Пять таких препаратов на основе микродистрофина оценивались в рамках различных клинических программ. В 2023 году препарат Elevidys (Sarepta Therapeutics) получил ускоренное одобрение на основании уровня дистрофина как суррогатного биомаркера. В 2024 году препарат получил полное одобрение, несмотря на неясность его эффективности: в исследовании фазы 3 не были достигнуты первичная и вторичные конечные точки. Кроме того, в 2025 году после развития острой печёночной недостаточности умерли два пациента с ДМД, получавших Elevidys. Разработку другого препарата на основе микродистрофина, PF-06939926 (Pfizer), прекратили по соображениям эффективности и безопасности, в том числе после смерти двух участников клинического исследования. Компании Solid Biosciences, Genethon, REGENXBIO и Insmed продолжают разрабатывать препараты на основе микродистрофина, различающиеся структурой трансгена, последовательностями промоторов и серотипом AAV. В этой статье описаны последние достижения в разработке препаратов микродистрофина на основе AAV и рассмотрены проблемы, связанные с такими подходами: предсуществующий иммунитет к капсиду, иммунитет к трансгену, неизвестная функциональность трансгенов микродистрофина, трансдукция мышечных стволовых клеток и длительное сохранение трансгена.