Разработка систем адресной доставки генов для первичных наследственных миопатий скелетных мышц: современные стратегии и перспективы

Скелетные мышцы, составляющие около 40% массы тела, обеспечивают движения и регулируют обмен веществ посредством секреции миокинов. Наследственные миопатии, включая дистрофинопатии — мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера, поясно-конечностные мышечные дистрофии, — а также метаболические заболевания, например болезнь Помпе, обусловлены патогенными мутациями в генах структурных белков, ферментов обмена веществ или ионных каналов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и нарушению функции нескольких органов. Генная терапия стала принципиально новым подходом, основанным на использовании вирусных и невирусных векторов для доставки терапевтических нуклеиновых кислот. Векторы аденоассоциированного вируса (AAV) преобладают в клинических разработках благодаря эффективной трансдукции постмитотических мышечных волокон и длительной экспрессии трансгена. Новые подходы к конструированию AAV-векторов, включая модификацию капсида — химическую конъюгацию, рациональный дизайн и направленную эволюцию, — использование самокомплементарных геномов и тканеспецифичных промоторов, например MHCK7, повышают тропность к мышечной ткани и одновременно снижают иммуногенность и внесистемные эффекты. Невирусные векторы, включая липосомы, полимеры и экзосомы, обладают преимуществами по объёму переносимого груза, что позволяет доставлять полноразмерный дистрофин, биосовместимости и масштабируемости производства, однако уступают вирусным векторам по эффективности трансдукции и выходу из эндосом. В клинических исследованиях препараты на основе AAV, включая Elevidys при мышечной дистрофии Дюшенна и Zolgensma при спинальной мышечной атрофии, продемонстрировали улучшение функциональных показателей, однако иммунные реакции и гепатотоксичность по-прежнему вызывают обеспокоенность. Перспективные направления включают разработку векторов с использованием искусственного интеллекта, гибридных систем AAV–экзосома и стандартизацию производства для реализации парадигмы «однократное введение — пожизненное лечение» наследственных заболеваний мышц.