Меланома и её фибробластические союзники: возрастающее значение фибробластов, ассоциированных с опухолью, в подавлении иммунитета, ремоделировании внеклеточного матрикса и устойчивости к терапии

Меланома — гетерогенная злокачественная опухоль, прогноз при которой существенно различается в зависимости от первичной локализации: кожа, глаз или слизистые оболочки. Лечение распространённой и метастатической меланомы остаётся сложной задачей из-за устойчивости к существующим методам терапии. В микроокружении опухоли фибробласты, ассоциированные с опухолью (CAFs), выполняют множество функций, способствуя росту опухоли, уклонению от иммунного ответа и лекарственной устойчивости. Эти гетерогенные клетки стромы перестраивают внеклеточный матрикс, стимулируют ангиогенез и модулируют иммунный ответ; их наличие часто сочетается с неблагоприятными клиническими исходами. В обзоре также рассматривается роль CAFs в формировании иммуносупрессивных ниш и развитии устойчивости к ингибиторам BRAF/MEK, в частности за счёт сигнальных путей POSTN и β-катенина. Согласно основным выводам, экзосомы и сигнальные молекулы, выделяемые CAFs (например, TGF-β, IL-6, FGF2 и PDPN), играют ключевую роль в развитии меланомы. Рассматриваются новые подходы к воздействию на эти компоненты стромы, включая ингибирование POSTN, восстановление PEDF и терапию CAR-T-клетками. CAFs давно признаны важными компонентами микроокружения меланомы; они могут происходить из разных источников и отличаются значительной гетерогенностью. Эти клетки активно перестраивают внеклеточный матрикс, стимулируют ангиогенез, поддерживают метаболизм опухоли и способствуют лекарственной устойчивости, тем самым облегчая рост опухоли и метастазирование. Выделяя различные цитокины и факторы роста, такие как TGF-β и IL-6, CAFs способствуют уклонению опухоли от иммунного ответа: они привлекают клетки с иммуносупрессивными свойствами и нарушают функцию цитотоксических Т-лимфоцитов. В этом контексте также освещаются недавно предложенные терапевтические стратегии воздействия на CAFs с целью повышения эффективности лечения. Анализ функций различных подтипов CAFs, влияющих на иммунный ответ и результаты терапии, углубляет понимание подходов к воздействию на эти клетки, способных нарушить их поддержку опухолевого роста при меланоме.