Гаплонедостаточность фактора свертывания крови XII защищает от венозной тромбоэмболии: многоаспектный популяционный анализ

Фактор свертывания крови XII рассматривается как потенциальная мишень для препаратов, способных предотвращать тромбоз без повышения риска кровотечений. Однако данных о людях, которые могли бы обосновать разработку препаратов, направленных на фактор XII, пока недостаточно. Чтобы оценить роль фактора XII в развитии венозной тромбоэмболии, мы изучили генетические варианты кодирующей области локуса F12 у 703 745 участников биобанков UK Biobank и NIH All of Us. У гетерозиготных носителей вариантов F12, приводящих к появлению преждевременного стоп-кодона, сдвигу рамки считывания или нарушению канонических сайтов сплайсинга, риск венозной тромбоэмболии был ниже, при этом риск кровотечений или инфекций не повышался. Мы также установили, что у носителей вариантов F12 обычно наблюдается количественный дефект (дефицит I типа), снижающий концентрацию циркулирующего фактора XII; у части участников выявлены признаки возможного качественного дефекта (дефицита II типа). В плазменных образцах in vitro генерация тромбина снижалась при концентрациях фактора XII, характерных для носителей вариантов F12. Кроме того, гетерозиготные мыши F12 были защищены от венозной тромбоэмболии и демонстрировали промежуточный фенотип между животными дикого типа и мышами с полным отсутствием F12. Мы заключаем, что гетерозиготная утрата функции F12 приводит к гаплонедостаточности, которая характеризуется защитой от венозной тромбоэмболии; терапевтическое ингибирование фактора XII, вероятно, будет безопасным и эффективным.