Генетическая классификация ожирения раскрывает биологические механизмы разобщения жировой массы и связанных с ней кардиометаболических заболеваний

Ожирение — неоднородное состояние, которое нельзя адекватно описать одним показателем жировой массы. Мы провели многопризнаковый полногеномный анализ ассоциаций на индивидуальных данных 452 768 участников UK Biobank, чтобы изучить связь ожирения с кардиометаболическим здоровьем. Были определены непрерывные фенотипы «разобщения» — от высокой жировой массы при благоприятном кардиометаболическом профиле до низкой жировой массы при неблагоприятном. Выявлено 266 вариантов в 205 геномных локусах, в которых аллели, повышающие жировую массу, одновременно ассоциировались с более низким кардиометаболическим риском. Генетический показатель риска (GRS), объединяющий эти варианты, был связан с более низким риском кардиометаболических нарушений, включая дислипидемию и ишемическую болезнь сердца, несмотря на повышенный риск ожирения; такой связи не наблюдалось для показателя жировой массы, рассчитанного на основе вариантов, ассоциированных с процентом жировой ткани (GRS). Выявленные 266 вариантов образовали восемь генетических подтипов ожирения с различными профилями риска и характеристиками биологических путей. Протеомный анализ выявил признаки, позволяющие разделить эффекты, обусловленные жировой массой, и эффекты, связанные со здоровьем. Полученные результаты раскрывают новые механизмы разобщения ожирения и кардиометаболических сопутствующих заболеваний и создают основу для генетически обоснованной классификации ожирения в целях развития персонализированной медицины. Разобщение; процент жировой ткани (BFP)