Спектр мутаций GJB2 у пациентов с нейросенсорной тугоухостью на Тайване: распространённость, патогенность и клиническое значение

Тугоухость часто обусловлена генетическими факторами и воздействием окружающей среды; наследственные мутации ответственны за 50–60% случаев. Ген GJB2, кодирующий коннексин 26, является одной из основных причин несиндромальной нейросенсорной тугоухости (NSHL), поскольку его продукт участвует в межклеточной коммуникации, необходимой для слуховой функции. На Тайване распространённые гены, ассоциированные с глухотой, включают GJB2, SLC26A4, OTOF, MYO15A и MTRNR1; их спектр сходен со спектром, выявляемым в других популяциях. Наиболее частой причиной наследственной тугоухости являются мутации GJB2. У детей с генотипом p.V37I/p.V37I или p.V37I/c.235delC порог слуха, по оценкам, ухудшается примерно на 1 дБ УС в год. В базе данных Taiwan Biobank мы выявили ещё одну распространённую мутацию — p.I203T; у носителей этой мутации наблюдалась более тяжёлая тугоухость, что указывает на синергическое влияние мутаций на нарушение слуха. Для ведения пациентов и разработки профилактических стратегий на Тайване рекомендуется полное секвенирование генов.

В исследовании использовали данные Taiwan Biobank для анализа частот аллелей вариантов генов. Патогенность отдельных мутаций оценивали с помощью прогностических программ PolyPhen-2 версии 2.2, SIFT для миссенс-вариантов версии 6.2.1, MutationTaster Ensembl 112 и AlphaMissense CC BY-NC-SA 4.0. Кроме того, у 82 неродственных пациентов с NSHL методом ПЦР и секвенирования ДНК проводили поиск мутаций в этих генах. Изучали связь между генетическими мутациями и тяжестью тугоухости.

В Taiwan Biobank были выявлены несколько распространённых вариантов, включая p.V37I (7,7%), p.I203T (6%), p.V27I (31%) и p.E114G (22%). Согласно результатам биоинформатического анализа, p.I203T классифицировали как патогенный вариант, тогда как p.V27I и p.E114G расценили как полиморфизмы. У пациентов с мутацией p.I203T наблюдалась более тяжёлая тугоухость, что подчёркивает возможное взаимодействие мутаций GJB2 в развитии нарушения слуха. Спектр мутаций GJB2 в тайваньской популяции сходен со спектром в других регионах Восточной Азии. Хотя мутации GJB2 являются ведущей генетической причиной наследственной тугоухости, соответствующие мутантные белки демонстрируют заметную агрегацию, особенно в области межклеточных контактов, что указывает как минимум на частичную доставку белка к плазматической мембране. Генетический скрининг этих мутаций, особенно p.I203T (6%), p.V27I (31%) и p.E114G (22%), необходим для эффективной диагностики и ведения пациентов с NSHL на Тайване. Мы выявили мутацию p.I203T; у её носителей наблюдалась более тяжёлая тугоухость, что указывает на синергическое влияние мутаций на нарушение слуха. Для генетического скрининга на Тайване рекомендуется секвенирование генов целиком с целью улучшения ведения пациентов и разработки профилактических стратегий. Эти результаты имеют существенное клиническое и общественное значение для разработки профилактических и терапевтических подходов.