Генное редактирование с помощью нексигурана циклюмерана при наследственном транстиретиновом амилоидозе с полинейропатией

Введение: Наследственный транстиретиновый амилоидоз с полинейропатией (ATTRv-ПН) — редкое, мультисистемное, прогрессирующее, инвалидизирующее и смертельное заболевание, характеризующееся отложением неправильно свернутого транстиретина (TTR) в периферических нервах. Нексигуран циклюмеран (nex-z) — исследуемый препарат для терапии in vivo на основе CRISPR-Cas9 (коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами, и ассоциированной с ними эндонуклеазы Cas9), предназначенный для снижения концентрации TTR в сыворотке путем селективной инактивации гена TTR в печени.

Методы: В этом открытом исследовании фазы 1 пациенты с ATTRv-ПН получили одну инфузию nex-z. Первичными целями были оценка безопасности и фармакодинамики nex-z. Вторичными конечными точками служили изменения стадии семейной амилоидной полинейропатии, балла инвалидизации при полинейропатии, концентрации легкой цепи нейрофиламентов в сыворотке (NfL), модифицированного индекса массы тела (модифицированный ИМТ; определяется как стандартный ИМТ [масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах], умноженный на концентрацию альбумина в граммах на литр) и модифицированного показателя нарушения функции периферических нервов плюс 7 (mNIS+7; диапазон от 0 до 304 баллов, более высокие значения указывают на более выраженное нарушение).

Результаты: Всего nex-z получили 36 пациентов; средняя продолжительность наблюдения составила 27 месяцев. Среднее процентное изменение концентрации TTR в сыворотке относительно исходного уровня составило −90% на 28-й день и сохранялось до 24-го месяца (−92%). Связанные с лечением нежелательные явления включали преходящие реакции, связанные с инфузией (у 21 пациента), снижение концентрации тироксина без гипотиреоза или повышения концентрации тиреотропного гормона (у 8 пациентов) и головную боль (у 4 пациентов). Один участник умер от сердечного амилоидоза, еще один выбыл из исследования из-за прогрессирующего снижения двигательной функции. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 11 пациентов. На 24-м месяце стадия семейной амилоидной полинейропатии оставалась стабильной у 29 пациентов, улучшилась у 2 и ухудшилась у 2; балл инвалидизации при полинейропатии оставался стабильным у 27 пациентов, улучшился у 5 и ухудшился у 2. Среднее изменение концентрации NfL в сыворотке составило −9,0 пг/мл, а изменение модифицированного ИМТ — 24,7. Среднее изменение показателя mNIS+7 относительно исходного уровня составило −8,5.

Выводы: Однократное введение nex-z пациентам с ATTRv-ПН сопровождалось быстрым, выраженным и устойчивым снижением концентрации TTR в сыворотке. Полученные результаты обосновывают дальнейшее изучение nex-z для лечения ATTRv-ПН. Исследование финансировали компании Intellia Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals; номер ClinicalTrials.gov: NCT04601051.