Анализ данных пренатального экзомного секвенирования у плодов со структурными аномалиями: многоцентровое проспективное когортное исследование и его практическое значение

Цель: Оценить диагностическую ценность пренатального экзомного секвенирования (ES) в сочетании с анализом вариантов числа копий (CNV) и однонуклеотидных вариантов (SNV) у плодов со структурными аномалиями после отрицательных результатов хромосомного микроматричного анализа (CMA) и кариотипирования, а также описать практические трудности внедрения этого метода в пренатальную клиническую практику.

Методы: В это многоцентровое проспективное когортное исследование, проводившееся в 2018–2021 годах, включили 275 плодов со структурными аномалиями. Их разделили на три группы: спорадические аномалии одной системы (n = 128), спорадические аномалии нескольких систем (n = 88) и рецидивирующие аномалии (n = 59). Для выявления SNV, CNV и сочетаний CNV/SNV применяли анализ трио методом ES-CNV/SNV. Сочетания CNV/SNV определяли как наличие двух разных патогенных вариантов — CNV и SNV — в одном гене, приводящее к нарушению функции обеих его копий; это имеет ключевое значение для аутосомно-рецессивных заболеваний. Оценивали дополнительную диагностическую результативность в каждой группе, частоту сочетаний CNV/SNV и расширение данных о пренатальных фенотип-генотипических корреляциях.

Результаты: Анализ ES-CNV/SNV повысил диагностическую результативность у плодов с пороками развития до 29,45% (81/275) по сравнению с традиционным хромосомным анализом в сочетании с CMA. Наиболее высокая результативность отмечена в группе рецидивирующих аномалий — 40,68% (24/59); в группах аномалий нескольких и одной системы она составила 28,41% (25/88) и 25,00% (32/128) соответственно. Важно, что в 1,45% случаев обнаружены сочетания CNV/SNV, что указывает на диагностический потенциал анализа ES-CNV/SNV при аутосомно-рецессивных заболеваниях. Кроме того, исследование расширило данные о пренатальных фенотип-генотипических корреляциях для 36 вариантов и пяти генов.

Выводы: Анализ ES-CNV/SNV повышает точность пренатальной диагностики, выявляя сочетания CNV/SNV, которые невозможно обнаружить стандартными методами. Диагностическая ценность метода была выше при рецидивирующих аномалиях, чем при спорадических аномалиях одной или нескольких систем, что подтверждает его полезность в группах высокого риска. Исследование расширяет представления о пренатальном фенотипическом спектре и углубляет понимание механизмов развития.