Рецессивные варианты в ядерных генах субъединиц митохондриального комплекса I — недооценённая причина атрофии зрительного нерва

За последние десятилетия наши знания о генетической основе наследственных оптических нейропатий значительно расширились. Известно, что в их развитии участвуют многие гены ядерного и митохондриального геномов, причём возможны все типы наследования. Кроме того, у некоторых пациентов с наследственными оптическими нейропатиями выявлены патогенные варианты ядерных генов, кодирующих субъединицы митохондриального комплекса I. Ранее такие варианты были известны главным образом как причина более тяжёлых форм дефицита комплекса I, обычно с ранним началом заболевания. Мы провели скрининг генов комплекса I методом секвенирования нового поколения, чтобы выявить возможные причинные варианты у пациентов с атрофией зрительного нерва, и выполнили комплексное клиническое обследование, включая нейровизуализацию (МРТ) и неврологическую оценку. Для более точной оценки повреждающего действия новых и ранее описанных вариантов соответствующих субъединиц комплекса I провели детальное моделирование их молекулярной структуры. У 31 пациента из 23 неродственных семей выявлены варианты-кандидаты, потенциально обусловливающие заболевание: биаллельные или гемизиготные варианты обнаружены в 11 ядерных генах, связанных с комплексом I и кодирующих полипептиды, участвующие в его структуре. Среди них три гена основных субъединиц (NDUFS7, NDUFV1, NDUFV2), четыре гена вспомогательных субъединиц (NDUFA1, NDUFA10, NDUFA12, NDUFB11) и четыре гена факторов сборки (NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF8). Примечательно, что дефекты основных субъединиц комплекса I в этой когорте приводили к изолированной атрофии зрительного нерва, тогда как дефекты вспомогательных субъединиц и факторов сборки обусловливали широкий спектр проявлений — от изолированной до синдромальной атрофии зрительного нерва. В 12 случаях подострое начало потери зрения позволило связать с фенотипом аутосомно-рецессивной наследственной оптической нейропатии Лебера (arLHON) или подтвердить такую связь для новых генов (NDUFS7, NDUFV1, NDUFAF2, NDUFAF4, NDUFAF8). Кроме того, в субъединице NDUFS7 наблюдалось частичное пространственное разделение миссенс-вариантов, связанных с синдромом Ли или изолированной атрофией зрительного нерва; это указывает на возможные молекулярные дефекты, специфичные для разных заболеваний. Наша серия случаев расширяет генетический спектр наследственных оптических нейропатий и подчёркивает важную роль ядерных генов комплекса I в их патогенезе. Фенотип arLHON, для которого, согласно опубликованным данным, характерно постепенное начало атрофии зрительного нерва, связан со многими ядерными генами комплекса I; в некоторых случаях один и тот же вариант может обусловливать оба фенотипа. В целом результаты указывают на то, что вклад ядерных генов субъединиц комплекса I в развитие наследственных оптических нейропатий может быть недооценён, и обосновывают включение всех генов, связанных с комплексом I, в стандартный диагностический скрининг.